学文网【摘要】静脉输液中不溶性微粒已引起重视，但目前的研究还很有限。本文通过对近期国内外相关文献报导进行收集、整理，对静脉中不溶性微粒的来源、不溶性微粒的危害加以阐述，以引起临床医师、临床药师的高度重视，并采取有效措施。
[关键词] 静脉输液； 不溶性微粒；来源；危害；预防措施
输液是由静脉滴注输入体内的大剂量（一次给药在100 ml以上）注射液，具有作用快、疗效高等特点。对于各种原因引起的脱水、电解质混乱、失血、失水、休克药物***等均通过静脉输液的方法达到***的目的[1]，是临床上常用的***方法之一。但在临床输液过程中有时发生输液不良反应，产生静脉输液不良反应的原因虽然是多方面的，但经过一段时间的临床观察进行材料分析，发现其中与静脉输液中不溶性微粒数量增多有关。自1962年澳大利亚首次在输液剂中发现微粒， 1966年美国华盛顿召开的“安全大输液研讨会”上公开提出输液的微粒问题，从此静脉用药中的不溶性微粒引起了医药界的重视[2]。如何加强对静脉注射剂不溶性微粒的控制，逐步减少不溶性微粒对病人的危害已成为药品生产、使用及国家管理部门共同关注的课题。
1 不溶性微粒的定义、来源
1.1 不溶性微粒的定义 注射剂不溶性微粒是指除气泡外，随机存在于液体制剂包括灭菌粉针剂所制成的液体中的可流动的、不溶性外来物质，其粒径在50μm以下，肉眼看不见，具流动不溶性，在肌体内不能代谢[2]。在应用于人体的输液中，最道德的微粒限度是“零”微粒，但这是不可能达到的。1973 年英国颁布的《药典》规定，500 ml 以上的注射液中，直径大于2μm 的微粒每毫升不得超过1 000 个，直径大于5μm以上的微粒不得超过100 个[2]。2005年版中国药典光阻法要求100或100 ml以上静脉注射液， 除另有规定外， 每1 ml中含10μm以上微粒不得超过25粒， 含25μm以上微粒不得过3粒。以下静脉注射液、静脉注射用无菌粉末及注射用浓溶液， 除另有规定外， 每个供试品容器中含10 ml以上微粒不得过6000粒，含25μm以上微粒不得过600粒[3].
1.2 不溶性微粒的来源 注射剂中的不溶性微粒可来源于药品生产、临床配药操作及药物之间的理化变化及因使用的输液器不合理所引起的等多个方面。
药品生产过程中的微粒主要来源于生产原料及生产工艺操作污染，如氨基酸、脂肪***、葡萄糖、甘露醇、右旋糖酐及血液制品等，由于其原料药质量不同，可残存不溶性的蛋白质、淀粉及脂肪微粒；电解质类注射剂原料可残存不溶性无机盐微粒；各种溶媒中也可能有不溶性杂质。生产过程中各种包装容器由于原料不同可黏附各种微粒，如尘埃、玻璃屑、有机物、无机盐等。生产设备长期磨损、相互推擦撞击造成微粒脱落于药剂中。另外生产环境的净化程度不符合规定也可形成微粒的再污染[4]。
输液环境及操作过程中引起的微粒污染①加药时安瓿瓶颈未消毒就锯割掰开， 因玻璃的脆性所产生的细小微粒， 随瓶内负压而吸入安瓿造成污染[5]。②输液瓶同时加入多种药物时， 因反复穿刺， 使橡皮屑脱落瓶内。③粉针剂瓶盖上的蜡末未消除干净， 微粒随针头污染药液。④在执行无菌操作中， 违反操作规程， ***室空气污染， 均可使液体中微粒增加[6]。⑤由于目前都采用封闭式输液， 出多少液体就要进多少气体， 而进气针使用的短针头， 进入的空气全部经过药液的洗涤， 这样空气中的细菌和微粒也随之带入药液， 造成药液污染。
在***过程中，***药物间以及***药物与输注药液间的理化变化也是产生不溶性微粒的重要原因。如①溶媒的变化可引起沉淀。②当配伍变化后的输液pH 值不在药物有效成分稳定的pH 值范围内， 则有效成分亦会变质或溶解度降低而沉淀[7]。③含钙的注射液（如林格氏液）遇到青霉素类、头孢菌素类、新生霉素、磷霉素等阴离子型药物可与Ca2 + 产生沉淀； 同样Ca2 +还可与某些阳离子药物的硫酸盐（如硫酸卡那霉素） 、磷酸盐等生成硫酸钙或磷酸钙等不溶性沉淀。④同离子效应亦可造成沉淀，如盐酸金霉素在水中可缓慢溶解，但用生理盐水为溶媒则由于氯离子的存在而不溶。一些中药注射剂（粉针、注射液）与输液配伍后不溶性微粒增多，其主要原因是中药注射剂成分复杂，一些成分如色素、鞣质、淀粉、蛋白质等，以胶态形式存在于药液中，药物与输液配伍后，可pH改变，或发生氧化、水解、聚合等反应，析出微粒沉淀[8]。
2 不溶性微粒对人体的危害
2. 1 栓塞 人体中毛细血管的直径只有4～7μm ，所以药液中的较大微粒可直接造成血管栓塞，导致水肿和炎症，并造成循环障碍，形成血栓和静脉炎，从而引起心、脑、肺和肾等器官功能衰竭，不溶性微粒若引起脑血管栓塞，可引起语言障碍、运动障碍等；若引起眼底血管栓塞，可引起眼底血管缺血，导致视力障碍，甚至失明；若引起***动脉栓塞，可引起心绞痛或心肌梗死等严重的心脏疾病；若引起肾动脉栓塞，可引起肾组织缺血，从而引起肾性高血压；由于婴幼儿的血管比成人要细，再加上自身免***功能较成人低下，微粒对婴幼儿的危害较成人更为严重[2]。
2.2 芽肿 异物微粒侵入组织由于巨嗜细胞的吞噬作用以及红细胞聚集在微粒周围使体积增大， 形成肉芽肿[6]。肉芽肿是一种增生反应， 它可发生在肺、脑、肾、脾、心、肝、眼等部位。少数肉芽肿对机体影响不大， 但大量肉芽肿的发生可直接干扰重要脏器的功能， 甚至危及生命。
2. 3 炎症 局部供养不足， 微粒刺激引起静脉炎。静脉输液中若有微粒异物存在， 给药后人体另一种常见不良反应就是引起静脉炎和肺动脉肺炎。
2. 4 变态反应、热原样反应 羟乙基淀粉不溶性微粒、右旋糖酐、细菌的尸体、霉菌的孢子等作为异性蛋白质多次刺激肌体可引起变态反应，导致药疹、血管红肿、血管炎、哮喘、呼吸困难等疾病。近年来，静脉注射液配伍后澄明度合格，而微粒倍增导致热原样反应的现象日益受到关注。研究发现，长期依靠输液的方式进行***的患者，由于大量的不溶性微粒在某些部位堆积，造成血管栓塞，妨碍血液循环，最终导致该组织甚至器官的严重损伤。
2.5 瘤或肿瘤样反应 输液中的石棉纤维微粒， 可引起淋巴管发生肿瘤， 胸膜和腹膜将出现间皮瘤[3]。
3 输液中药物配伍中不溶性微粒的控制方法
3.1 药物的纯度及在输液中的溶解度 在药物制剂的生产过程中，改良其生产工艺、提高其纯度、增加其在输液中的溶解度，减少静脉输液中不溶性微粒的产生。有文献报道[9]不同产品不同厂家之间的差异很大，建议各药品生产企业应加强《药品生产质量管理规范》管理，加强质量监督和控制，从根本上减少微粒的污染。
3.2 规范加药过程 净化病房***室的空气或病房***室配备净化工作台， 加强岗位操作训练， 保证加药迅速、严格输液操作，尽量选择输液成品， 减少复配过程。
3.3 合理的输液及药物配伍 减少药物微粒污染，在临床静脉用药中，应严格掌握药物配伍禁忌，选择合适的溶剂，充分稀释摇匀后加入。医务人员应熟悉配伍药物的理化性质、用法用量和配伍禁忌，尽量避免因配伍带入不溶性微粒；应在规定时间内使用，不要随意增加药物剂量[8]。
3.4 使用有效的输液终端滤过装置 曾报道[5]的药液注射过滤器在临床上的应用能有效地减少静脉用药配制过程中产生的药物微粒。目前在输液中要避免不溶性微粒直接进入人体可靠输液的终端滤过装置来实现，使用有效的终端滤过装置如精密输液器进行过滤，可使药液中的微粒尽可能降到最低，这样可以减轻对人体的伤害。
综上所述，为确保静脉用药的安全，避免不溶性微粒对人体的危害，药品生产、使用、医疗护理及医疗器械等部门均应高度重视，加强监控和管理力度；医、药、护等多方面密切结合，减少不溶性微粒的污染，全面提高静脉用药的质量[9]。
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