学文网进入夏季以来,对于缺乏抗毒血清导致患者抱憾终身的报道屡见不鲜。大家是否还记得他们:苏州小伙叶某,今年6月7日不幸被蝰蛇咬伤后因找不到抗蝰蛇毒血清,导致多脏器严重衰竭而不治身亡;家住甘肃皋兰的11岁男孩,今年9月9日在放羊时不慎被蛇咬伤脚,却被医院告知没有抗蛇毒血清,从网友发微博寻找抗蛇毒血清,再到千里运送,最终使男孩转危为安;同样是今年9月,扬州市一名6岁男童,因后脑受伤被送医院救治,因正常皮试过敏急需人破伤风免***球蛋白,但扬州各医疗机构及医药公司均暂时没有库存,再次借助网络微博的爱心接力才让其得以脱离生命危险……
围绕抗毒血清的类似“悲剧”或“悲喜剧”不断上演,在一次次爱心接力运动中,人们在为受伤者捏汗祝福的同时,更在心底不禁产生种种疑惑:比起癌症、心脑血管疾病这些致病机理和***手段都更为复杂的疾病,毒蛇咬伤或皮肤割伤这样的毛病似乎都是“小问题”,为何在医疗技术越来越发达的今天,这样的情节仍不幸地在很多受伤者身上不断重演?笔者做了一些调查,并访问了此领域的一些专家,希望引起更多有识之士对此问题的关注。
临床必不可少的解毒良药
抗毒血清制作是将蛇毒、病原菌产生的毒素等经处理后小量多次地注射到兔子、马体内,再逐步加大注射量,一定时间后,使该动物体内产生抗体,经检测达到一定效价后,即可抽血。血液分离血清后再经提纯制成抗毒血清。含有大量抗体的抗毒血清进入人体后,人体通过被动免***的方式即可获得免***力。 如蛇毒、白喉、破伤风、狂犬病等抗毒血清都是如此制备,用来***相应毒素反应。
50余年来一直从事医院药学与临床工作、现任复旦大学药学院及天津医科大学药学院兼职教授和上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任、素有“中国临床药学首席专家”之称的黄仲义教授向笔者介绍说,尽管抗毒血清在生产和使用中存在很多不便,随着科技进步,一些抗毒血清制剂已逐渐被替代,但临床尚有一些基本疾病的防治还需使用抗毒血清。
难以突破的“瓶颈”
为何救命的抗毒血清会如此短缺?
原料来源不足成为制约许多抗毒血清生产的重要因素。以破伤风为例,全球每年发病100万例,发展中国家破伤风的死亡率高达20/10万。用于***的破伤风抗毒血清包括破伤风抗毒素(TAT)和人破伤风免***球蛋白。TAT是从马的血液中提取的,由于是异种血清,可能引起人体过敏反应,注射前需做皮试,相对而言皮试阳性反应比较多;人破伤风免***球蛋白则直接从人血浆中提取,过敏反应较少,不需皮试,但却面临着血源不足的困境。据卫生部门统计,全国医疗市场对血液制品生产用原料血浆的年基本需求为8 000吨。受近年国家整顿非法输血贸易的大小采浆站影响,血液制品行业投浆量从2007年起坐上了“过山车”。年产量从高峰时期的5 000吨下滑至1 500吨,近年缓慢回暖至3 500吨的水平。据《21世纪经济报道》称,2011年全国需求量约500万支破伤风免***球蛋白,但只生产了153万支。如何破解“血荒”已成为限制行业发展的难题。
技术研发能力弱是限制血液制品企业发展的软肋。据报道,全球生物技术专利中,美国、欧洲和日本分别占59%、19%和17%, 而包括中国在内的发展中国家只占5%。我国缺少具有国际竞争力的血液制品大企业,科技成果转化率低。由于科研、生产相脱离,全国生物制品成果转化率不到15%。“粗放式”生产无法形成合理的产业链。在技术开发和产品上全国基本雷同,以人血白蛋白和免***球蛋白为主,凝血因子等开发偏少,高附加值产品很少开发。国际血液制品巨头企业能从血浆中提取出20多种蛋白因子,我国企业却仅能提取10种左右。
技术升级十分必要
尽管制约因素很多,但我们仍然可以欣喜地见到一些企业在持续不断地追求质量标准的提高和生产工艺的改进。对此,黄仲义教授也深表认同。
谈到破伤风的预防***,黄教授向我们介绍了TAT的升级换代产品——马破伤风免***球蛋白F(ab')2。近年来随着生物工程技术的发展与进步,上世纪初问世的TAT也在不断发展,临床应用品种日渐增多,有与TAT同属于抗毒素类的精制破伤风抗毒素(retanus antitoxin refined),以及属于人血制品的人破伤风免***球蛋白(tetanus immunoglobulin)等。以上产品虽较传统TAT在不良反应发生率上有所下降,但产品纯度尚较低,非特异性的IgG等大分子含量偏高,产品有效成分F(ab')2偏低,故均不理想。
因此对经典的TAT质量与安全性研究继续不断深化与发展。2004年,上海赛伦生物技术有限公司在现有马血清生产TAT工艺基础上,采用更为有效的柱层析纯化工艺生产升级产品,该工艺所生产的产品不仅降低了IgG等大分子的含量,提高了产品有效成分F(ab')2的相对含量(纯度),而且大幅提高了产品比活性(单位蛋白含量活性值),降低了单位产品蛋白含量,从而提升了产品应用安全性,为了与现有破伤风抗毒素类等***预防药(包括人源免***球蛋白类药物)区别,中国药品生物制品检定院于2008年建议柱层析纯化工艺生产的升级产品定名为“马破伤风免***球蛋白F(ab')2”,由此TAT的升级换代产品——马破伤风免***球蛋白F(ab')2问世。
马破伤风免***球蛋白F(ab')2与其他破伤风抗毒素(包括经典TAT及精制TAT,以下简称“同类产品”)相比具有高效、安全、无害三大特点。
1)高效。新品与同类产品相比,其主要成分F(ab')2含量(即纯度)由同类产品50%~60%提升至80%左右(提高幅度30%~50%),产品比活性(单位浓度内的产品有效性)提高幅度达80%~100%,达到国际同类产品先进水平,远高于2010年版《中国药典》标准。
2)安全。由于新产品质量标准与同类产品相比要求更高。特别是限定完整IgG含量,使外源性蛋白导致阳性反应发生率明显降低,显著降低不良反应发生率,保证了用药安全性,马破伤风免***球蛋白F(ab')2与同类产品质量标准差异见表1。
3)无害性。由于同类产品采用三氯甲烷作为防腐剂,现知三氯甲烷具有致癌作用,因此欧美国家在蛋白质药物制剂中均规定不可采用,《中国药典》在2010年版中以间甲酚取代三氯甲烷,而马破伤风免***球蛋白F(ab')2也采用间甲酚,故具有无害特点。
抗毒亟需群策群力
血清是血液制品,不是常备用药,其储备、进货有严格的规定,一定要低温保存,加上其保质期只有两三年,使用的几率又相对较低,农村及县一级医院通常无法大量储备。由于抗蛇毒血清一般只在夏天使用,季节性较强,发生率低,所以很多医院都很少储备这类药物。由于缺少必要的药品保障机制,一旦临床需要就常常面临“一药难求”的窘境。笔者了解到,作为一种特殊药物,抗蛇毒血清的定价还没完全放开,但其价格从2006年公布以来就一直没有变过,成本压力已经让厂家产生“利润倒挂”现象。由于缺少必要的药品保障机制,一旦临床需要就常常面临“一药难求”的窘境,因此对于此类特殊产品亟需国家相关***策的制度保障。
“抗毒”的道路上不应由一两家企业孤***奋战,应该有更多企业加入其中,黄仲义教授强调“质量改善源于工艺改进”,所有生物制剂及制药工艺要向此方向发展,不惜工本,即使是几十年的老药也要不断提高质量。现在制药行业需要整个质量品质提高,制药工业像所有关系民生的工业产业一样,企业的核心竞争力就是“质量+服务”,质量第一、服务第二,有高标准的质量和优良的服务,任何企业、产品都会有光明的前途。黄教授风趣地说,现在很多国内企业家都知道“孔方兄”,喜欢跟它交朋友,但不知道“孔方兄”来自何处,君子理财要取之有道。
(收稿日期:2012-09-26)
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