学文网摘要：随着西药的不断引进，化学原料的制药技术也随之不断发展起来，但相对于国外发达国家相比，制药技术以及制药设备仍然还有一定的距离，在制药手段方面还存在着各种各样的问题。本文就化学原料药的制备工艺作深入研究，以供大家参考。
关键词：指导原则；化学原料药；制备工艺
我国在西药引进的基础上不断研制新的药品，然而在研制过程中，就需要采用大量的化学原料药，为医学界研究新的药品提供参考性依据。纵观国际，虽然我国医药工业以及制药企业都有了一定的发展，但是与其他发达国家相比，我国制药技术、制药设备等各方面都相对比较落后，以致于药物在生产过程中出现各种问题与不足。针对于此，我国食品药品监督管理局在2005年制定并了《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》，以此来限制研究者研究化学原料药原则以及标准要求，从而推动我国医药行业向良好的方向发展，并与国际发展同步。
1 概述
概述部分就本指导原则起草的目的和意义、适用范围等方面进行介绍。
众所周知，制药工艺是一项极为复杂的工作，如果在其中稍加不注意，就会出现各种安全问题，威胁到人们的生命健康与安全。2005年我国制定的《化学药物原料制备和结构确证研究的技术指导原则》也就是对化学原料药的制备工艺进行了详细的阐述，但是其中的指导原则并不是硬性规定，而是需要根据制备药物的实际特性考虑的。在该指导原则当中，虽然没有对研究中的所有问题进行详细的阐述，但是其中包含了化学原料药制备的一般原则，这为相关研究者提供了一定的参考性依据，具有指导性作用，使众多研究者在某一问题上达到共识，从而有效的提高药品的研发效率，保证制药企业以及医药工业有序的发展。
2 原料药制备研究的一般过程
原料药制备研究的一般过程分为六个阶段：①确定目标化合物。②设计合成路线。③制备目标化合物。④结构确证。⑤工艺优化。⑥中试放大研究和工业化生产。
从上述六个阶段中，充分说明了化学原料药的制备全过程。但是我们在这六个阶段中还应该明确的知道，在制备化学原料药的过程中，不一定全权按照该过程进行，这就需要制备人员对药品进行反复研究、深入掌握其制备的过程中，从而将六个阶段合理的运用在制备化学原料药当中。也就是说，当研究者开始研制某种药物或者化学原料药是，就需要对后期的各个阶段进行全面的预测与评估，以免半途而废，不利于新药品的研制与生产。
除此之外，在药品研究与生产的全过程中，制备化学原料药属于最基础的工作，说明药品在后期的研制过程中，可能会对药品的安全性与质量提出更高的要求。而且在我国的众多化学药品中，由于种类极多，所以在研制过程中必须要对每种原料药的性能与特点进行综合分析。
3 原料药制备研究的基本内容
3.1 工艺的选择
在药品生产过程中，要想保证药品的质量与安全性，就需要选择合适的制备工艺，并进行合理的实施。在制备化学原料药时，选择制备工艺的方法主要分为两种：其一是根据药品的化学反应进行选择；其二是分离纯化法。随着社会的发展，有机合成化学也得到了相应的发展，并非常纯熟的运用在药品的实际制备中，研究者可以通过合适的化学反应将某些结构分子进行反映，从而制备出新的化学原料药。所以，我们当前的问题并不在于药品的反应过程，而是选择合适的化学反应进行制备。但从这一点来看，我们选择制备工艺方法的最基本原则也就是：必须要使结构分子进行良好的反应，这样才能够有利于化学原料药的制备，在此过程中，分离纯化方法是当前最有效的方法，但将其运用在实际制备中，却存在一定的问题，因为在实际工作中，我们还应该考虑原料药的制备原料、植被设备、生产成本、外界环境等各个方面。由此看来，影响工艺选择的因素涉及到各个方面，这就给制备工艺的选择加大了难度，就算我们对各个因素进行全面考虑之后再选择制备工艺，也可能不够适合化学原料药的制备，但我们应该知道的是，我们必须使化学原料药的生产符合要求，从而保证制备过程的稳定与安全。
3.2起始原料和试剂的要求
化学原料药的制备是从一些纯度相对不高的商业化原料和试剂开始的。一般情况下，制备工艺中的起始原料和试剂应当具备明确的分子式、化学结构和化学名称，其理化性质和杂质概况应当有公开发表的文献作为参考，申报注册时中应一并提供相关的参考文献。如果不能提供相关研究文献，则要作为全新化合物对待，应对其工艺、结构、杂质和稳定性等进行全面研究，并建立必要的过程控制方法和终点检查标准，相关研究资料应与其他申报资料一并提供。
3.3制备工艺的过程控制和中间体要求
在制备工艺研究的初级阶段，通常要对每一个步骤都进行认真检查，每一个中间体都进行或简或繁的表征；随着研究经验的增加和工艺数据的积累，工艺中的关键反应和关键中问体逐渐浮出水面。在申报注册阶段，过程控制的关键点、关键中间体和终产品的质量标准应当已经建立起来。
需要强调的是，仅仅依靠生产的终点检验往往难以控制原料药的质量和纯度，同时还要对生产的过程进行适当控制。从保证药品质量、降低杂质水平的角度出发，至少需要从以下几个方面对制备工艺进行控制：①对起始原料、反应物和试剂的质量和纯度进行适当控制。②建立中间体的控制方法。③对生产工艺过程进行验证，并严格执行经过验证的生产工艺。④对原料药进行充分的终点放行控制。
3.4工艺数据的积累
工艺数据的积累至少有两方面的意义：①有助于判断工艺的可行性、稳定性与产品质量的重现性之间的联系。②有助于过程控制方法和终点检验标准的的建立。尤其是在确定质量标准的杂质限度时，工艺分析数据是主要的参考依据之一，其他要考虑的因素还包括临床和临床前安全性研究批次的研究数据、稳定性研究的数据以及检查方法的影响和限制等等。指导原则的附件中给出了工艺数据的参考表格，表格内容包括生产地点、时间、包装、批量、工业参数、质检结果、收率等等，除表格所罗列的内容外，还应说明该批次样品的用途。
4小结
工艺的设计、选择和实施过程是赋予产品质量属性的过程。好的质量或者不好的质量都是“经由设计而生产出来的”。检验是反映产品质量的重要手段，但无论检验项目的设置还是检验方法本身，都只能在一定程度上、选择性地反映产品在某些反面的质量属性。评价产品优劣的标准是依产品的用途而定的，就药品而言，安全、有效和质量可控始终是评价其质量的最终标准。因此，在制备工艺的选择上，不能简单的认为只要生产出符合纯度要求的原料药就可以了，研究者应当将工艺设计、实施和改进的过程始终放在药品安全、有效和质量可控的大背景进行综合分析和思考。
参考文献
[1] 蒋煜. 化学药物制剂处方工艺的研究[J]. 中国新药杂志. 2008（22）
[2] 霍秀敏. 化学药物分析方法验证的内容和评价[J]. 中国新药杂志. 2009（10）
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