学文网【摘要】目的核传录因子NF在心肌缺血再灌注损伤、心肌预处理及细胞凋亡中起了重要作用，本文综述这方面的研究进展。
【关键词】NF-kB;缺血再灌注损伤；心肌
真核细胞转录因子Rel/NF-kB家族由几个结构相关的蛋白以同二聚体和异二聚体的形式所组成。这些二聚体联接到一组相关的10bpDNA位点上，统称为kB位点，以调节许多基因的表达。在大多数细胞，Rel/NF-kB转录复合物以无活性的状态存在于细胞浆中，并且与抑制剂IkB相连接。通常哺***动物的Rel/NF-kB二聚体含有p50-Rel,因此被特异性地称为NF-kB。近年发现NF-kB在心肌缺血再灌注损伤中具有独特作用。本文综述这方面的研究进展。
1NF-kB的家族、激活、生物学功能
NF2κB/Rel家族由RelA(P65)、RelB(P68)、C-Rel(P75)、NF-kB1(P50)、NF-kB2(P52)等组成。这些蛋白质都有一个由约300个氨基酸组成的氨基末端，称为Rel同源区，包括DNA结合部位、二聚体化部位、kB抑制蛋白结合区及核定位序列。
转录因子NF-kB经常被称为是人类免***反应的中枢调节剂。很多类型的细胞中，当暴露于各种细菌、病毒或其产物时，NF-kB便可以被激活。人的细胞通过激活同样的转录因子NF-kB而对很多不同的生物体发生反应。激活的转录因子NF-kB可以促使150种以上的靶基因的表达。被NF-kB靶基因所编码的大多数蛋白质都参与宿主免***反应。其中包括27种不同的细胞因子和趋化因子、免***识别所要求的受体，如MHC分子、抗原呈递所涉及的蛋白及中性粒细胞粘附和跨血管壁转移时所要求的受体。
NF-kB除了是免***反应的中枢调节剂之外，它还参与应激反应的调节。在各种生理的应激状态下，如缺血/再灌注、肝脏再生和出血性休克等均能引起NF-kB的激活。大多数的应激反应基因，如诱导型的NO合成酶和环氧酶-2等都能被NF-kB所激活。而且NF-kB传递即刻应激的信息，同时促进一些基因的转录，这些基因的产物可以减轻应激的状态。如：在某些情况下，NF-kB也转录某些少数具有抗炎效应的物质，促成组织重构，消除炎性反应［1］。
2NF-kB与心肌缺血再灌注损伤
2.1心肌缺血再灌注引起NF-kB的激活有学者发现在缺血后鼠心肌组织NF-kB的水平增加，并且在培养的心肌细胞中低氧可以诱导NF-kB连接活性的时间依赖性增加。目前的研究资料表明，心肌缺血再灌注能激活NF-kB，其激活因素可能为心肌缺血再灌注后造成的氧化应激、复氧、内质网钙离子超载、游离基、一氧化氮（NO）和内毒素等。心肌细胞中缺血所诱导的早期NF-kB活性的增加可能与缺血再灌注期间即刻早期基因表达的调节有关。在很多类型的细胞中，炎性基因的表达，包括IL-1、TNF-、诱生型的NO合成酶、ICAM-1、颗粒细胞巨噬细胞克隆刺激因子、IL-6、IL-8均可被NF-kB所调节。研究表明缺血引起的NF-kB的早期激活是调节心脏炎性细胞因子基因表达的急性分子机制。
有研究表明使用NF-κB激活抑制剂吡咯二硫氨基甲酸酯(PDTC)可使心肌NF-κB活性明显降低,减轻白细胞黏附和浸润,缺血再灌注损伤显著减轻。PDTC所引起的NF-kB活性的抑制可能是由于防止了缺血期间IkBα蛋白从胞浆中的流失，这一结果又是由于IkBα从胞桨形式的NF-kB上的释放受到抑制，并且IkBα的降解受到抑制的结果。由于IkBα可能参与多个NF-kB依赖性基因表达的调节，在缺血期间心肌细胞IkBα的降解与NF-kB激活一起及随后的IkBα的恢复，对激活和调节缺血再灌注心脏炎性细胞因子基因表达和/或即刻早期基因的表达起着重要的作用。
血管内皮细胞可分泌多种细胞黏附分子，如VCAM-1，ICAM-1等，这些黏附分子的基因启动子上都含有NF-kB的结合位点。可见,近年研究已经表明NF-κB间接性介导白细胞与血管内皮细胞结合是心脏缺血再灌注损伤的关键。
2.2NF-kB参与心肌缺血预处理动物实验表明，心肌缺血预处理（IPC）可激活NF-kB，这种早期激活的NF-kB与缺血预适应诱发的内源性心脏保护信号有关,黄燕等通过实验证实，缺血预处理可能通过抑制NF-κB激活,减少炎性介质的表达,抑制中性粒细胞的激活,减少心肌细胞的凋亡,进而减轻心肌缺血再灌注损伤［2］。而如果IPC引起的NF-κB激活被PDTC阻断,则随后的心肌缺血再灌注损伤不受抑制。因此,推测IPC产生的心肌保护效应需要有NF-κB的激活。
新近研究发现，热休克蛋白(HSP)是一种重要的内源性心肌保护物质,在缺血预激中起重要作用,参与细胞凋亡的调控。HSP在IPC过程中的心肌保护作用与其抑制NF-κB有关。一些外源性物质如腺苷、KATP通道开放剂、乙酰胆碱、降钙素基因相关肽等,经实验证明可抑制缺血心肌的NF-kB使心肌具有抗缺血再灌注损伤的作用。近年研究表明，红细胞生成素也具有抗心肌缺血再灌注损伤的作用，这与NF-kB的活性的抑制密切相关［4］。
2.3NF-kB参与缺血再灌注心肌新生血管形成NF-kB还参与介导低氧引起的心肌血管的生成。目前的报道表明在心肌梗死的大鼠模型，低氧预处理可以通过NF-KB介导途径而触发心肌血管的再形成，使心肌毛细血管和小动脉密度显著增加。Sasaki等人在大鼠缺氧/再给氧实验中又发现，NF-kB在血管内皮生长因子诱导的血管形成中起调节作用。近来发现，肿瘤坏死因子-的受体P75的表达对新生血管的形成也是必需的［5］。
2.4NF-kB参与调节缺血再灌注心肌细胞的凋亡目前认为核转录因子NF-kB还具有调节细胞凋亡的作用。凋亡对于器官发育、组织内环境稳定及限制感染等方面具有重要的作用。凋亡能够被多种刺激因素所启动，从而引起细胞的程序性死亡，在不同的细胞Rel/NF-kB转录因子均可以调节凋亡程序，或者是诱导调亡，而更多的时候则是阻断凋亡。Rel/NF-kB促进或是抑制凋亡主要取决于细胞的类型和诱发因素的种类。有研究者报导雌激素对于心肌有有益的影响，它可以抑制心肌细胞的凋亡，而这一影响是与NF-kB活性的降低有关的。而有研究者则认为肿瘤坏死因子-可以刺激从新生Wistar大鼠分离的原代心肌细胞的NF-kB复合物快速从胞质转入胞浆中，而新生的心肌细胞对于TNF诱导的凋亡具有一定的抵抗作用。但如果给予NF-kB的特异性活性抑制剂则可以增加心肌细胞的凋亡，由此可见，在新生鼠心肌细胞中NF-kB的激活具有一定的抑制凋亡的作用。因此认为NF-kB可能具有双重作用，调节许多涉及细胞死亡和生存因子的表达，众多基因产物受NF-kB和细胞内环境稳定的调节最终控制细胞生存和死亡之间的平衡［6］。
3NF-κB与心肌缺血再灌注损伤的防治
基于对NF-kB激活机制及其与缺血再灌注关系的研究，目前已经发现许多在不同水平调节NF-kB激活，来减少心肌缺血再灌注损伤的新方法。包括：抗氧化剂PDTC，N-乙酰半胱氨酸，二甲基硫脲，靶向IKK酶［7］，选择性腺苷A3受体激动剂［8］，花青素［9］，抗凝药如肝素，限制热量摄入［10］，中药如银杏叶提取物［11］、葛根素［12］等作用也渐受关注。
4结语
NF-kB与心肌缺血再灌注损伤密切相关，NF-kB的激活可加重缺血损伤，但在某些条件下又可能触发心肌保护。因此通过对NF-kB的***性干预可望减轻心肌缺血再灌注损伤，给人们提供新的***途径。
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