学文网《卫生研究杂志》2015年第六期
克罗诺杆菌病是由克罗诺杆菌引起的一种侵袭性疾病，主要引起早产儿、低出生体重儿(＜2500g)和免***功能低下的婴幼儿发病，临床表现主要以脑膜炎、菌血症和坏死性小肠结肠炎为主。2009年FAO/WHO在7个国家(巴西、印度尼西亚、约旦、韩国、马来西亚、葡萄牙和英国)的8家实验室开展了食品中克罗诺杆菌的监测，婴儿食品和饮料的检出率为9.3%［1］，我国市售婴儿配方食品也曾检出过克罗诺杆菌，检出率为4.3%。2002年美国食源性疾病主动监测网络(FoodNet)估计＜1岁婴儿克罗诺杆菌病的年发病率为1/10万，低出生体重儿的年发病率为8.7/10万，虽然其发病率低，但症状严重且病死率高，新生儿感染的病死率可达33%～80%，因此国际上对克罗诺杆菌病的预防越来越重视。本文对克罗诺杆菌病的流行病学特征和感染暴况进行综述，为我国开展克罗诺杆菌病的监测和制定防控策略提供参考。
1克罗诺杆菌病的流行病学特征
1.1病原体克罗诺杆菌是一种革兰阴性无芽孢杆菌，属于肠杆菌科克罗诺杆菌属，能够耐受一定的渗透压、热和干燥，能在人和动物肠道内寄生，是一种条件致病菌。1980年由黄色阴沟杆菌更名为阪崎肠杆菌(Enterobactersakazakii)［4］，2008年第31届国际食品卫生法典委员会又将其更名为克罗诺杆菌(Cronobatcterspecies)。2012年，JOSEPH等［5］证实克罗诺杆菌属包括7个种:阪崎克罗诺杆菌(C．sakazakii)，丙种二酸盐阳性克罗诺杆菌(C．malonaticus)，苏黎世克罗诺杆菌(C．turicensis)，都柏林克罗诺杆菌(C．dublinensis)，穆汀斯克罗诺杆菌(C．muytjensis)，康迪蒙提克罗诺杆菌(C．condimenti)，尤尼沃斯克罗诺杆菌(C．universalis)。
1.2污染源和传播途径克罗诺杆菌在环境中广泛存在，在牛肉、猪肉和谷物等食品以及家用吸尘器和工厂环境中均有检出。尽管克罗诺杆菌在环境中广泛存在，但现有文献报道的克罗诺杆菌病的暴发大都跟婴儿配方粉存在关联，且大多发生在医院内环境，尤其是新生儿监护病房。虽然克罗诺杆菌具有一定的耐热性，但不足以抵抗巴氏消毒，因此有研究分析婴儿配方粉的污染可能发生在奶粉的干燥和灌装阶段，以及在冲调过程中污染。
1.3易感人群克罗诺杆菌是主要通过食源性途径传播的条件致病菌，其易感人群主要为婴幼儿、老年人和免***功能低下者。FAO/WHO认定婴儿(＜12月)是克罗诺杆菌病的高危人群，其中新生儿(＜28d)，尤其是伴有早产、低出生体重、免***功能缺陷者的感染风险更高。婴儿感染的主要症状为脑膜炎、败血症和坏死性小肠结肠炎;成人感染一般表现为类流感样症状，还可以发生伤口感染，在卒中患者中还可导致吸入性肺炎。
2克罗诺杆菌病的发病情况
目前克罗诺杆菌病的诊断主要依赖于实验室培养鉴定结果。自1958年英国发现首例克罗诺杆菌病病例以来，陆续在丹麦、美国、荷兰、葡萄牙、冰岛、比利时、以色列、法国等也出现了感染病例［14］。但是目前国际上对克罗诺杆菌病的监测仍十分有限，美国CDC统计从1961年到2008年期间报道的12起克罗诺杆菌病的暴发事件，基本发生在婴儿的重症监护室。社区人群的散发病例也有报道，但尚未有暴发的报道。美国CDC每年会收到上报4～6例婴儿病例，其中2011年收到13例病例报告。这些数据都是在没有专门的监测系统下收集的，美国食源性疾病主动监测网(FoodNet)希望尽快将克罗诺杆菌病纳入常规监测范畴，以便更好地估计该病的疾病负担和发现该菌感染的危险因素。
2.1美国2001年美国田纳西州一家医院的新生儿监护病房(NICU)发生一起暴发事件，首例病例是一名低出生体重早产儿，在出生后的第11天出现了发热、心动过速及神经系统症状，在患儿的脑脊液中分离出克罗诺杆菌，患儿经抗生素***9d后死亡。鉴于该种致病菌是导致新生儿脑膜炎的罕见细菌，该州卫生部门和CDC在NICU扩大病例监测，共筛查了49名婴儿，最终确定9名感染者。在停用了病房使用的配方粉之后，该病房无新发病例。这是美国历史上第一次因食用婴儿配方粉导致克罗诺杆菌病，从而导致产品召回的案例［15］。2008年新墨西哥州发生一起感染事件，先后从两名患儿的生物标本中分离出克罗诺杆菌，但两个菌株PFGE带型不一致。CDC经调查确认这两名患儿食用过同一品牌的婴儿配方粉，且在其中一名患儿家中已开罐的婴儿配方粉和真空吸尘器中检出克罗诺杆菌，但与该患儿生物标本检出的克罗诺杆菌PFGE带型不一致。CDC认为食用婴儿配方粉是这起事件唯一已知的危险因素［3］。
2.2韩国2006年KIM等［16］在韩国第一次开展克罗诺杆菌的主动监测，在1146名患者中检出4例克罗诺杆菌，检出率为0.35%，其中2例是1岁以下婴儿，2例是61～70岁组成人;只有婴儿有感染症状，成人无感染症状。
2.3阿根廷ASATO等［17］自2009年1月至2010年9月在同一家医院发现了3例患儿，其中两名新生儿感染与丙种二酸盐阳性克罗诺杆菌(Cronabactermalonaticus)有关，另一名与与阪崎克罗诺杆菌(Cronabactersakazakii)有关。这是阿根廷首次从临床上分离出克罗诺杆菌。
2.4坦桑尼亚MSHANA等发现2009年12月至2010年2月坦桑尼亚的一起克罗诺杆菌病暴发共感染了17名新生儿(出生2～14d)，其中12名新生儿(71%)为早产儿，且采用人工喂养。该起暴发事件最终导致6名新生儿死亡，病死率为35%。
2.5中国克罗诺杆菌病在我国尚未纳入食源性疾病常规监测系统，也未开展该病的被动监测。2014年XU等［2］开展我国市售配方食品的检测，从530份婴儿配方粉样品中分离培养出23株克罗诺杆菌，检出率为4.34%。国内尚未见由婴儿配方食品所致克罗诺杆菌病暴发事件的报道，现有相关文献资料主要为临床实验室在病例生物标本中检出该菌［19］。上海交通大学附属瑞金医院、卢湾分院1999年至2005年共收治了64例克罗诺杆菌肺炎患者，均在患者的痰中检出克罗诺杆菌［20］。台湾地区在2002年至2011年期间，共从5名患者身上分离出5株克罗诺杆菌，其中2例菌血症从血液中，2例肺炎从唾液中，1例急性胆囊炎从胆汁中检出。5名患者中1例为2月龄婴儿，入院前有食用婴儿配方粉史并伴有先天性心脏病，其余4例成人均有恶性肿瘤等既往病史［21］。
2.6小结对上述国内外文献报道的病例进行分析，可知克罗诺杆菌病主要以菌血症、脑膜炎为主，少数表现为坏死性小肠结肠炎、肺炎和局部感染。美国CDC对克罗诺杆菌病患者的特征进行分析，发现一半以上病例是早产儿，且大部分婴儿均食用了婴儿配方粉［11］。对于克罗诺杆菌病的潜伏期，现有研究的数据暂不明确，但文献报道病例发病时间的中位数为8.5d，提示婴儿感染克罗诺杆菌出现侵袭性症状的潜伏期较长，且几乎所有的中枢神经系统感染的新生儿或婴儿康复后，都伴有智力或身体发育迟缓。
3克罗诺杆菌病的防制策略
3.1完善相应法规和标准，规范婴儿配方粉的生产克罗诺杆菌作为食源性致病菌，其导致的食源性疾病暴发多与婴儿配方粉存在关联，通过对婴儿配方粉的生产过程和终产品进行管理，有助于对克罗诺杆菌病的预防。目前我国在婴儿配方食品和特殊医学用途婴儿配方食品产品标准中都对克罗诺杆菌的限量进行了规定［23-24］，GB10765—2010和GB25596—2010对阪崎肠杆菌的限量规定为(n=3，c=0，m=0/100g)，在这两类食品的良好生产规范中规定了食品生产加工环境清洁作业区的克罗诺杆菌的监控指南。欧盟在其法规(EC)No2073/2005—食品中微生物限量中规定了6个月以下婴儿的配方食品和特殊医学用途食品的克罗诺杆菌的限量(n=3，c=0，m=0/10g)。美国在联邦法规的21CFR106—婴儿配方食品要求和现行良好生产规范、质量控制程序、质量因素、记录和报告、通知章节中规定了婴儿配方粉任一生产阶段克罗诺杆菌的限量要求(n=30，s=10g，M=0)［27］。加拿大卫生部从1991年开始关注克罗诺杆菌，2003年在国际食品卫生法典委员会(CCFH)上提出修订《婴幼儿配方粉卫生规范》，并起草了“婴儿配方粉安全准备、储存和处理指南”。2006年出台了关于婴儿配方粉生产的良好生产规范的详细文件，但未制定婴儿配方粉克罗诺杆菌的微生物标准，这项规范被加拿大食品卫生检验署(CFIA)用来评估婴儿配方粉生产企业和加工企业，以确保婴儿配方粉符合加拿大的法规。澳大利亚和新西兰尚未制定婴儿配方粉中克罗诺杆菌的限量标准。
3.2加强培训和宣传美国FDA在2002年4月了预警，用以提醒医护人员关于新生儿食用婴儿配方粉感染克罗诺杆菌的风险，并且给出了配方粉冲调的操作建议。FAO/WHO建议使用温度＞70℃的水来冲调婴儿配方粉，在婴儿配方粉的包装方面也有明确的要求;韩国是第一个明确规定必须使用＞70℃的水来冲调婴儿配方粉的国家。这些指南和措施对于预防婴儿配方粉在冲调过程中被污染和降低新生儿感染发挥了很大作用。我国的医护人员和孕妇对于配方食品的安全性意识可能不高，应加强对培训和宣传，提醒其意识到配方食品不是无菌产品，可能含有如肠杆菌科的条件致病菌。
3.3完善病例监测和信息上报网络，提升识别暴发的能力克罗诺杆菌病的病死率高，一经发病如不及时***就容易导致严重后果，所以预防其感染非常重要。目前我国临床医生对克罗诺杆菌病的诊断意识较低，也缺乏主动上报病例信息的意识，应该加强对医护人员的培训和宣传，临床医生在接诊新生儿感染病例时，应重点询问婴儿的喂养方式，当出现以配方食品为主食的病例时应考虑克罗诺杆菌感染的可能性。临床实验室如果在正常无菌生物标本中分离出该菌，应及时通知相关部门开展调查并将菌株上报给辖区内CDC进行同源性分析，以发现由食源性途径引起的暴发事件。目前国际上对于食源性疾病的监测模式有常规的主动监测系统、特殊病原的专项监测系统，还有异常病例上报系统和暴发监测系统。对于克罗诺杆菌病应纳入何种监测系统，需要评估其造成的疾病负担、流行程度，还有一些重大事件的推动因素。现阶段卫生部门应加强克罗诺杆菌病例的监测，掌握克罗诺杆菌病在我国的发病情况及高危食品，并重点在综合医院的妇产科和新生儿科、妇产医院(妇幼保健院)和儿童医院开展监测，为制定相应的防控策略提供基础数据，为识别暴发做储备。
4结语
克罗诺杆菌病由于其结局严重，主要危害婴幼儿，现有资料表明发病主要与婴儿配方粉有关，国外陆续报道了相关病例并逐渐引起重视，国内尚未见相应病例的报道。卫生部门应重视其发病和感染危险因素，开展持续性的监测以收集发病数据，并开展医护人员和高危人群的健康教育。
作者：曾彪 马晓晨 赵耀 单位：北京市疾病预防控制中心营养与食品卫生所
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