学文网关键词 心肌干细胞 干细胞移植 基因表达调控
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2009.07.003
随着干细胞研究的不断发展，心肌干细胞(CSC)终于获得成功分离和鉴定，对于探明心脏疾病发病机制等基础研究具有重要意义，也为细胞心肌成形(CCM)***心衰和心肌梗死等心脏疾病的临床研究提供了理论依据。本文就心肌干细胞的调控机制、向心肌谱系的分化机制及在干细胞移植***心脏疾病方面的进展进行简要综述。
心肌干细胞向心肌谱系的分化机制
干细胞如何从一个充满各种可能性的通用细胞演变成从事特定工作的“专业”细胞，是干细胞研究的谜题。心肌干细胞是具备特异性心肌分化潜能的多能干细胞，在体内外特定诱导条件下，可直接向心肌、内皮和平滑肌等定向分化。心肌干细胞向心肌的分化受到多种因素的诱导和调控，目前已知细胞因子、激素、药物、细胞间连接以及细胞内转录因子等都可参与调控CSC的心肌终末分化，明确CSC的生物学特性，探讨CSC向心肌的终末分化与调控机制，将为临床应用CSC***心肌梗死提供可靠依据。本文简要介绍microRNA(miRNA)和骨形态发生蛋白(BMP)在心肌干细胞向心肌谱系分化中的作用。
miRNA是一类19～25nt的具有调控功能的非编码RNA，它们主要参与基因转录后水平的调控。这些miRNA在监控个体发育时相转变及调控特定细胞增殖、分化进程中起着重要作用，目前发现胚胎干细胞和多种成体干细胞中均存在各自特异的miRNA，在干细胞定向分化和自我更新功能维持中起着重要的作用［1］。最近，来自Gladstone心血管疾病研究所(GICD)的一个研究组确定了心脏发育的一个关键miRNA(miR-1)，该分子有助于早期胚胎阶段的心脏祖细胞(干细胞)的决定，并且有助于维护末期胚胎阶段中的心脏前体。另外，研究人员还证实miR-1能抑制δ配基(ligand Delta)，这种配基能够与它的受体Notch结合，调节许多类型组织的发育，并且与心肌干细胞分化成肌肉细胞的过程有关［2］。miR-1调节心脏细胞分化机制的阐明，将最终使人们能够利用干细胞来***心脏疾病。
骨形态发生蛋白(BMP)参与调节某些心脏转录因子的表达，对心肌干细胞的定向分化起重要作用。2002年，Monzen K等人通过 P19CL6成心肌细胞系研究了骨形态发生蛋白及其下游分子的作用，表明BMP对心肌分化是不可或缺的，还通过心脏转录因子 Csx/Nkx2-5和GATA-4诱导分化，在心肌细胞分化中具有关键作用［3］。2005年，复旦大学上海医学院谭玉珍等人也研究了BMP-2在骨髓源性心肌干细胞向心肌分化中的作用及其信号传导机制，从SD大鼠骨髓中筛选骨髓源性心肌干细胞(MCSC)，用BMP-2诱导向心肌定向分化，结果显示BMP-2通过BMP-2受体BMPRIA和BMPRII的介导作用诱导骨髓源性心肌干细胞(MCSC)分化为心肌细胞［4］。BMP-2对心肌干细胞(CSCs)的分化，其信号通过受体激活并经Smads、p38MAPK和PI-3K等3条信号通路转导，调节多种心肌转录因子的表达，细胞内的BMP-2信号途径与其他信号途径形成网络，进而诱导CSCs的终末分化［5］。
心肌干细胞移植***心脏疾病
目前统计学资料表明，全球每年有1700万人死于心血管疾病，美国和英国心源性死亡率仍然处于第一位，其中有一半以上死于急性心肌梗死。如何使坏死心肌或无功能心肌再生，一直是亟待科学家们攀登的高峰。近年来，细胞心肌成形术(CCM)研究为心衰和心梗患者带来了福音，该方法是将体外纯化、培养增殖的心肌细胞或非心肌细胞移植到受损心肌组织中替代纤维组织，以弥补心肌细胞数量的减少，也称心脏细胞移植。2001年，纽约医学院的Orlic等首次在《NATURE》上报道将骨髓干细胞移植到梗死小鼠心脏中，实验结果提示局部释放的骨髓细胞能重新产生心肌细胞，改善***动脉疾病的预后［6］。近年来，包括胚胎干细胞、骨骼肌干细胞、骨髓干细胞和周围血干细胞等多种干细胞被应用于心肌再生的研究，为心肌梗死***提供了崭新的***方法。心肌干细胞是心脏自身的多能干细胞，具备特异性心肌分化的潜能，可直接向心肌、内皮和平滑肌等定向分化，无疑在心脏组织的再生修复中具有重要的应用前景。Matsuura K等人根据心肌干细胞特有的蛋白质Sca-1，用酶从实验鼠心脏细胞中间筛选出了干细胞，然后运用缩宫素进行培养，4周后，培养皿中出现了有规律地搏动的细胞，对这些细胞表面的蛋白质进行的研究证实，它们是心肌细胞［7］。Wu ***等从病人心脏中提取了少量干细胞，经过实验室培养后，将这些干细胞移植进入大鼠和小鼠受损的心脏组织中，最终可能会表现出良好的心脏修复能力，效果优于骨髓干细胞移植。Kattman SJ等人则发现来源于人类心脏组织的干细胞，注射到发生心脏病的小鼠心脏中时，发现它们能直接迁移到因心脏病发作受损的组织中，并且再生、改善了心脏泵血的能力［8］。随着干细胞技术的不断进步和成熟，心肌干细胞移植将会给更多的心脏疾病患者带来新生。
参考文献
1 Ambros V,Bartel B,Bartel DP,et al.A uniform system for microRNA annotation.RNA,2003,9(3): 277-279.
2 Kwon C,Han Z,Olson EN,et al.MicroRNA1 influences cardiac differentiation in Drosophila and regulates Notch signaling.Proc Natl Acad Sci USA.2005,102(52):18986-18991.
3 Monzen K,Nagai R,Komuro I.A role for bone morphogenetic protein signaling in cardiomyocyte differentiation.Trends Cardiovasc Med.2002 ,12(6):263-269.
4 贺其志,谭玉珍,王海杰,等.骨形态发生蛋白-2在骨髓源性心肌干细胞向心肌分化中的作用.解剖学报,2005,36(5):498-502.
5 王新艳 谭玉珍.骨形态发生蛋白-2诱导心肌干细胞定向分化的信号转导机制.医学分子生物学杂志.2005,2(2):111-114.
6 Orlic D,Kajstura J,Chimenti S,et al.Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium.Nature,2001,410(6829):701-705.
7 Matsuura K,Nagai T,Nishigaki N,et al.Adult cardiac Sca-1-positive cells differentiate into beating cardiomyocytes.J Biol Chem.2004,19,279(12):11384-11391.
8 Kattman SJ,Huber TL,Keller GM.Multipotent flk-1+ cardiovascular progenitor cells give rise to the cardiomyocyte,endothelial,and vascular smooth muscle lineages.Dev Cell.2006,11(5):723-732.