学文网摘 要： 2012年的诺贝尔化学奖授予美国的两位科学家罗伯特・莱夫科维茨和布莱恩・克比尔卡，以表彰他们在G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）方面的研究贡献。在此之前与G蛋白偶联受体相关的研究已多次获得诺贝尔奖。G蛋白偶联受体是人体中最重要的一类蛋白质，在生物体内介导了一系列十分重要的细胞信号转导通路。本文将首先对细胞信号转导的基本原理作一简要介绍，而后详细介绍GPCR及其介导的信号通路在生物体正常生命活动中的重要作用。
关键词： 表面受体 GPCR G蛋白
莱夫科维茨和克比尔卡因GPCR获得了2012年诺贝尔化学奖，吉尔曼和罗德贝尔因发现G蛋白及其在细胞信号传导中的作用荣获1994年诺贝尔生理学或医学奖，由配体、GPCR、G蛋白、下游效应物等组成的细胞信号转导通路在个体的生命活动中占有十分重要的地位，它们共同调节机体的代谢，以维持人体内环境的稳态。
1.受体与配体
人体由数十万亿细胞组成，不同的细胞不但要执行各自的生命活动，而且要通过某种方式与周围的细胞，或者其他更远处的细胞建立联系，这样才能使这个庞大的多细胞机器在机体的严密监控下稳定地运行下去。细胞之间通过某些化学信号传递信息，当这些化学信号到达特定的细胞后，就会导致细胞内特定的代谢过程或基因表达状况的改变，最终表现为特定的生理响应，这个过程就称为细胞信号转导。
许多种化学物质都可以在细胞之间传递信息，例如蛋白质、多肽、氨基酸、核苷酸、类固醇等，气体分子NO也是一种重要的信号分子。我们把这种在细胞间传递信息的分子称为配体。配体必须结合特定的受体才能完成向靶细胞传递信号的使命。所谓受体，是指位于靶细胞的特定部位，能与相应配体结合，并启动靶细胞内特定信号过程的蛋白质。根据在靶细胞中定位的不同，受体可分为细胞表面受体和细胞内受体两大类，前者又包括离子通道偶联受体、G蛋白偶联受体和酶联受体三类，后者则既可以位于细胞质中又可以位于细胞核中。
配体选择性地与受体相结合是细胞信号转导的普遍机制。这个过程至关重要，因为它使得细胞能在复杂多变的胞外信息流中选择它所需要的信号，并将其传递下去，启动应答。同样的配体，对不同的细胞产生的效果可能不同，例如乙酰胆碱能提高骨骼肌细胞的收缩能力，却降低心肌细胞的收缩能力，这是因为骨骼肌和心肌细胞感知乙酰胆碱的受体不同。但有时相同的配体与相同―受体结合，在不同的细胞中仍然表现出不同的生理效应，这是因为在不同的细胞中，同样的配体―受体结合，却激活了完全不同的下游信号通路。这种机制使相对有限的配体、受体种类，在不同的细胞中启动多种信号通路，从而精细地调控细胞的各种生命活动。
2.G蛋白偶联受体
G蛋白偶联受体（GPCR）在生物体中普遍存在，是人体内数量最多的细胞表面受体家族。正因为细胞膜上这些“聪明”的受体――GPCR的存在，人体才能够感受到五彩缤纷的世界。目前，约有800多个G蛋白偶联受体成员，它们具有相似的结构：整个肽链要反复跨膜七次，氨基末端位于膜外侧，羧基末端在膜内侧，跨膜形成的环状结构即其与配体结合的位点。GPCR的这种结构在进化上十分保守，即使在亲缘关系较远的两个物种中也能找到类似的这种结构，如细菌中的细菌视紫红质。
G蛋白偶联受体之所以得名是因为在细胞信号转导的途径中，GPCR位于三聚体G蛋白的上游，当它与配体结合后，其进一步的信号传递需要依赖G蛋白。
3.G蛋白
根据其亚基组成及分子量大小一般将G蛋白分为两类：一类是与膜受体偶联的异三聚体G蛋白（Heterotrimeric GTP binding protein），分子量较大；另一类存在于细胞的不同部位，称为“小G蛋白”（Small GTP binding protein），分子量小。我们通常所说的G蛋白就是三聚体G蛋白。
三聚体G蛋白由α、β、γ三个亚基组成，是生物体内信息传递的重要媒介，对生物生长发育的调控起着重要作用。G蛋白作为一种重要的分子开关，负责将细胞接收到的外部信号转换为细胞的内部信号，从而调节相关基因表达或代谢。1994年诺贝尔生理学或医学奖就是关于G蛋白及其在胞内信号传导过程中的作用。
4.GPCR介导的信号转导系统
GPCR介导的信号转导系统由G蛋白偶联受体（GPCR）、G蛋白和效应器三部分组成。不同种类的配体在G蛋白偶联受体上的结合位点也不相同。当特异性的配体与膜上的GPCR结合后，GPCR结构发生改变，并激活相应的G蛋白，催化G蛋白α亚基结合的鸟苷二磷酸（GDP）替换为鸟苷三磷酸（GTP），从而使Gα亚基构象改变，降低G蛋白α亚基和βγ亚基的亲和力，使三聚体解离为Gα-GTP和Gβγ二聚体。解离的Gα-GTP和Gβγ各自调控下游的效应器，产生第二信使，并通过级联放大影响胞内的代谢通路或者改变核内相关基因的表达状况，诱导细胞的生理生化反应。
G蛋白偶联受体在调控肽类激素、神经递质、生长因子、光、气味等介导的生理过程中都发挥着重要作用。例如，当你遇到紧急情况时，肾上腺素（一种配体）的分泌会突然增加，并与相应的肾上腺素受体（一种GPCR）结合，诱导GPCR位于细胞膜内的部分与细胞内的G蛋白结合激活G蛋白，并通过G蛋白发挥各种效应。视觉、味觉、嗅觉信号的传递也离不开GPCR。例如视觉信号实质上是由光线诱导视紫红质（一种GPCR）发生构象变化，并经过一系列的信号传递，最终导致视细胞上相应的离子通道关闭，视细胞质膜两侧出现超极化，这种信号传入大脑，最终产生了视觉。传递味觉信号过程中有一种味觉转导蛋白，它集中分布在舌表面的味蕾中。当你品尝甜食时，甜味分子在甜味蕾中与相应的受体（GPCR）结合后，可激活味觉转导蛋白，后者可关闭膜上的K+通道，导致细胞去极化，最终产生甜味味觉。其他味觉信号的转导也与此类似，只是所使用的第二信使和所控制的离子通道有所不同。同样的机制也被嗅觉信号的转导所采用，该机制的发现也使得阿克塞尔和巴克荣获2004年的诺贝尔生理学或医学奖。
此外，很多人类疾病与G蛋白偶联受体密切相关。GPCR自身的结构特点及其在细胞信号转导中的重要作用决定了其可以作为很好的药物靶标，因此越来越多的现代药物以G蛋白偶联受体作为靶点，因此研究这些过程的机理也为我们更好地进行药物开发指明了方向。
综上可见，GPCR介导的细胞信号转导通路具有极其多样的类型和极为精密的调控机制，参与了生物体诸多方面的调控，对这一信号通路的进一步研究将有助于我们更好地理解自身的生命活动。
参考文献：
[1]张志.细胞的跨膜信号传递系统及细胞膜受体.生物学通报，1999，34（8）：12-13.
[2]Baylor D. How photons start vision.Proc.Nalt.Acad.Sci.USA，1996.93：560-565.
[3]KOBILKA B.K. G protein coupled receptor structure and activation[J].Biochim Biophys Acta，2007.1768（4）：794-807.
[4]Margolskee R.F.Molecular mechanisms of bitter and sweet taste transduction. J.Biol.Chem，2007.277：1-4.
转载请注明出处学文网 » 细胞表面聪明的受体――GPCR