学文网摘 要 药理学是中医药院校各专业学生普遍反映难度较大的一门必修课。针对药理学中较难的“耐受性”和“耐药性”两个概念，进行简要分析，以揭示如何掌握药理学的学习方法。
关键词 药理学；耐受性；耐药性
中***分类号：G642.4 文献标识码：B
文章编号：1671-489X（2013）21-0112-02
药理学是中医药院校学生普遍反映难度较大的一门必修课，除了知识点繁多且琐碎之外，药理学中有许多相似或相近的概念，应用时容易混淆不清，这在无形中也增加了药理学的难度。笔者以中医药院校中广泛应用的《药理学》教材（全国高等中医药院校规划教材新世纪第二版）为例，针对本书中的“耐受性”和“耐药性”这两个概念，从几个层面进行比对分析，对大家更好地理解药理学或有裨益。
1 从概念上比较
关于耐受性，本书中的概念是：“同一药物连续使用一段时间后，出现药效逐渐减弱，需要增大剂量才能达到同等疗效的现象。”如果停用一段时间后，机体仍然可以恢复原有的敏感性。耐药性是指“化疗药物长时间应用后，病原体或肿瘤细胞对药物产生各种各样的抵抗作用而导致药效下降，需加大剂量才能起效，或者改用其他药物”[1]。从概念上来看，两者之间既有相似，也有区别。相似之处在于两者表现出的症状类似，都表现为连续使用同一药物后药效减弱，病人需要增大药量，这也是具体学习过程中两个概念最容易混淆之处。在临床上如果遇到病人出现类似情形时，需要判断属于耐受性还是耐药性。怎么来区别？就是要找两个概念的不同点。耐受性[2]，顾名思义，是指机体对药物产生了耐受现象，也就是说短期内反复使用导致机体对该种药物不敏感了。如果暂停一段时间，机体可能会重新恢复对该药物的敏感性。显而易见，耐受性的主体是人，客体是药物，是由于人体自身发生了某种适应性的改变从而对药物产生了耐受。耐药性是说病原体或肿瘤细胞对药物产生的抵抗作用，表明耐药性的主体是病原体或肿瘤细胞，而客体是药物，是病原体或者肿瘤细胞通过基因突变或者耐药质粒的转导而获得了对药物的抵抗性，从而使药效下降。这是两个概念最根本的区别，即主体不同。尽管耐药性也表现为机体对药物的不敏感，但实质是体内的病原体或肿瘤细胞对药物产生的抵抗作用。首先从概念上掌握两者的异同点，是学习的重中之重。
2 从产生原因上比较
机体为何会产生耐受现象？这里有先天的因素和后天的因素。先天遗传因素可能导致某些人存在先天耐受性，但这只占极少数。绝大部分都属于后天获得性耐受。后天获得性耐受最常见的原因有以下几种[3]。
1）肝药酶发生变化。肝药酶是药物代谢的关键酶，肝药酶的活性直接决定了药物灭活速度的快慢。某些药物具有肝药酶诱导作用，如巴比妥类、苯妥英钠等，应用后由于诱导了肝药酶的活性，使肝药酶代谢药物速度加快，包括代谢药物自身的速度，这就使血药浓度下降速度加快，而没有达到预期的血药浓度和维持时间，降低了药物效应，不得不适当加量才能控制病情。因此，跟肝药酶诱导药的合用，会导致机体对药物产生耐受性。
2）跨膜转运受阻。由于生物体内的细胞器大多为双层生物膜结构，因此，药物在体内的全部动力学过程都与跨膜转运有关，一旦药物跨膜转运过程受阻，将导致药物的药动学过程发生改变，进而影响机体对药物的吸收和利用，使最大血药浓度下降，药效减弱。如四环素可与食物或药物中的Ca2+、Mg2+、Fe2+等金属离子形成络合物，同时服用时两者吸收均明显减少。
3）受体调节。受体发生自我调节是机体产生耐受性的重要原因。大多数药物的作用是通过受体机制进行的，受体具有特异性、敏感性等特点，一旦受体敏感性下降，直接导致药物无法最大限度激活受体，效应也逐渐减弱，也称为受体的脱敏调节。如2型糖尿病患者由于胰岛素受体的脱敏，导致胰岛素信号转导过程被阻滞，而胰岛素的降糖作用无法进行而呈现高血糖及高胰岛素血症，这种现象即成为胰岛素抵抗或胰岛素耐受。另外，受体的脱敏调节还包括受体数目的相对减少。由于药物长期激活受体，受体处于保护机体的本能，会通过一系列机制减少自身的表达量，对抗药物的效应，最终也导致药物效应减弱。如糖皮质激素的自我调节环路中，下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放因子（CRH）刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），后者刺激肾上腺皮质分泌糖皮质激素，而糖皮质激素又可通过反馈作用于海马的受体（GR），抑制下丘脑分泌CRH，进而维持糖皮质激素受体呈一定的节律性变化。倘若长期接受糖皮质激素***，机体糖皮质激素水平长期过高，则GR的表达量会明显下降，最终使糖皮质激素反馈调节的作用逐渐衰减甚至丧失，机体对糖皮质激素呈现耐受现象，并表现为一系列临床症状。
耐药性产生的原因主要来自于病原体或肿瘤细胞自身发生基因突变，或由于耐药质粒的转导而获得一定的耐药机制。最常见的耐药原因有以下几种。
1）产生灭活酶。某些病原体连续接触某种药物后，可通过合成某种酶，或钝化或水解，灭活药物。如金黄色葡萄球菌可通过合成β-内酰胺酶，水解青霉素的β-内酰胺键而获得耐药性；部分革兰氏阴性菌可通过产生乙酰化酶使氨基糖苷类的活性基团发生乙酰化而失去抗菌活性。
2）对靶位进行修饰和改变。部分细菌可通过改变靶位蛋白获得耐药性，如合成功能相同但亲和力低的靶蛋白，降低其与药物的亲和力，增加靶蛋白的数量，合成靶位酶代谢的拮抗物等。如细菌可通过合成低亲和力的二氢叶酸合成酶而对磺胺类产生耐药性，通过自身基因突变使DNA回旋酶A亚基发生变异而对喹诺酮类获得耐药性等。
3）降低外膜的通透性。细胞膜在维持细胞内外渗透压以及物质进出中具有重要作用。如革兰氏阴性菌可通过减少外膜孔蛋白的表达量或缩小孔径，从而减少药物进入体内的量，获得耐药性。
4）加强主动外排系统。由运输子、附加蛋白和外膜蛋白三部分组成的主流外排系统在细菌以及肿瘤细胞耐药中起了重要作用，大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、空肠弯曲杆菌等均具有该系统。该系统可采取主动转运的方式，将进入细菌体内的药物排出体外，使药物不能在细菌体内蓄积而产生耐药性。
3 从临床应用上比较
耐受性和耐药性对于药物的临床疗效都有较大影响。因此，为了防止耐受性的出现，在用药过程中需要注意用药间隔时间以及连续用药时间，尽量避免短期内连续用药。如长时间连续使用吗啡，导致吗啡镇痛效应逐渐减弱，病人不得不需要更大剂量的吗啡，以弥补需要的不足。一旦耐受性出现，应立即停止用药，或更换其他类药物，使机体敏感性得到一定程度的恢复。随着越来越多超级细菌的出现，耐药性也日益成为极其严峻的话题[4]。为了避免耐药性的出现，抗生素的使用应严格遵循医生指导，合理应用，避免出现滥用现象。如应对症用药、明确病原菌、联合用药、避免外用、减少广谱抗菌药的使用等。
综上，本文仅以“耐受性”和“耐药性”为例，从概念上、产生原因以及临床应用等方面进行简单比对分析，归纳总结两者的异同点，以助于学习过程中熟练掌握。然药理学中有许多相近或相似的概念，在学习中应掌握各自特点，注意相互对比分析异同点，才能有更深刻的体会，记忆得更加牢固。
参考文献
[1]吕圭源.药理学[M].2版.北京：中国中医药出版社，
2007：37-38.
[2]郑培良.几个药理名词的概念及意义[J].中级医刊，1986（9）.
[3]杨世杰.药理学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2010：38.
[4]薛同兵.细菌耐药现状及抗菌药物的合理应用[J].中外医疗，2010（36）：183.
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