学文网【摘要】 胃动素作为一种新的胃肠激素在多种消化不良疾病中起着不同的作用，但对其作用机制说法不一。针对这一问题，本文对胃动素与功能性消化不良关系的最新研究进展作一综述。
【关键词】胃动素;功能性消化不良
【Abstract】 Motilin as one of the new plasma gastrointestinal hormone plays an important part in different disease.Motilin mainly expresses in gastrointestinal tract,promotes gastrointestinal motility and anastoles interdigestive phase Ⅲ.The mechanism of Motilin system is still nulli-illuminate,mainly because its deficiency comprehend motilin and its receptor.This article introduced motilin physiological functions and influential factors,summarized the latest development in functional dyspepsia,and pointed out its advantages and perspective.
【Key words】Motilin;Functional dyspepsia
功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)为一种常见病,多发病,其发病机制现在并不明确。据统计显示,欧美国家FD人群发病率达19%~41%,平均32%;国内为18%~45%,占消化门诊的20%~40%。胃动素作为一种新的胃肠激素愈来愈引起学者的重视，现已证明,胃动素(motilin MTL)分布在大多数哺***动物的十二指肠上皮的胃动素细胞，在消化状态时以大约100 min间隔释放入体循环，对消化道移行性收缩起重要作用；近年研究又表明，胃动素与功能性消化不良的发生有一定的关系,本文拟对胃动素与功能性消化不良发生的关系综述如下。
1 分子生物学特性
1．1 MTL分子结构及分布 MTL是由22个氨基酸组成的单链多肽，由Brown等于1966年在研究十二指肠pH变化和胃动力间关系过程中发现的,并于1972年将其分离并提纯,因能刺激胃小体运动而得名。MTL的化学结构为苯丙-缬-脯-异亮-苯丙-苏-酪-甘-谷-亮-谷酰-精-甲硫-谷-谷-赖-谷-精-门酰-赖-甘-谷酰。其分子质量约为2 700[1]。其分泌MTL的为肠嗜铬细胞的一个亚群，称为M细胞,它主要分布于十二指肠和近端空肠黏膜陷窝及绒毛中,以及胃窦及下部小肠黏膜中也有少量存在[2];除胃肠黏膜外,MTL也存在于中枢神经组织中如:垂体、下丘脑、大脑皮质、小脑及松果体;在外周神经,含MTL的神经细胞分布在消化道和胆囊黏膜下层和肌层。
1．2 MTL的胃肠动力机制及调节因素
胃动素的特点是大
作者单位:250000山东大学2006级硕士研究生
约每间隔l00 min释放1次，与进餐类型及腔内pH值环境有关。对人的观察及动物实验发现，十二指肠和空肠上部胃动素的释放受进食抑制，进食与III期收缩同时发生时，胃动素可出现暂时性增加。进食脂类后血中胃动素水平升高;糖类进餐后无明显变化。
胃动素在消化间期呈周期性变化，有一种周期性肌电复合波(MMC)，可分为4个时相期，I期为静止期，无肌电活动;II期有少量不规则而较弱的收缩波;III期有密集而较强的动作电位和收缩波;IV期为恢复期。有趣的是:胃的III期发生时，血浆MTL水平增加;而十二指肠的III期发生时，血浆MTL水平降低。最近研究，pH值在2．0~8．5不影响胃动素的释放。MTL的生理作用主要是促进胃肠运动，提高胃肠道、胆道、oddis括约肌的收缩力和张力。①在消化期,MOT呈周期性释放,引起胃和上部小肠产生消化期MMCⅢ相并诱发胃强烈收缩和小肠明显的分节运动[3]。②促进食管下扩约肌的紧张性收缩以防止胃内容物返流入食管并增强结肠和胆囊运动。③直接作用于消化道平滑肌上的受体引起平滑肌内环-磷酸鸟苷(cGMP)浓度增加,使细胞内钙离子从微粒体释放出来,细胞内Ca2+浓度增加后可引起平滑肌收缩[4]。MTL调节因素:胃腔内刺激物(如碱性液、脂肪等)、胃扩张、迷走神经兴奋、蛙皮素(bombesin,BOM)等能刺激MOT释放增加[5],而静脉内注射葡萄糖、氨基酸、胰多肽、生长抑素则能抑制其释放[6]。
1．3 MTL的受体及激动剂
1999年,Feighner等[7]克隆并鉴定了一种和促生长激素分泌激素受体有关的孤儿受体为胃动素受体,并提出胃动素受体至少有神经元和平滑肌两种不同的亚型。MTL-R1A(motilin-receptor 1A)为胃动素受体,其包括GPR38-A和GPR38-B两个亚体.GPR38定位于人类染色体13q14~21,GPR38-A为编码412个氨基酸的多肽,含有GPC-R特征性的7个α-螺旋TM区域;GPR38-B为编码386个氨基酸的多肽,含5个TM区域。MTL-R1A的cDNA是由GPR38 mRNA 901核苷酸与1 703核苷酸的位置拼接而成,全长1 239 bp。其基因的具体调控机制尚不很清楚。红霉素及其衍生物被认为MTL-R1A的激动剂,其应用于***胃轻瘫已取得不错疗效,但具体应用于***FD疗效还不很清楚。
2 功能性消化不良
功能性消化不良是指持续或反复发作的包括上腹痛、上腹胀、早饱、嗳气、恶心、呕吐等上腹部症状的一组临床症候群。经检查排除可引起这些症状的器质性疾病,而病因和发病机理尚未完全阐明的一种临床症候群[8]。功能性消化不良发病机理复杂，目前并没有完全阐明其发病机制，其机制涉及胃功能调节及胃排空紊乱、十二指肠运动减弱、内脏敏感性增加、精神心理社会因素、幽门螺杆菌(Hp)感染、胃肠激素、胃酸分泌、环境因素等各方面,而胃肠动力障碍和胃肠激素异常在其发病机制中的重要性越来越受到人们的重视[9]。目前研究认为，FD患者存在胃排空下降、胃电节律功能紊乱、胃窦无力和排空功能减慢、胃窦-幽门-十二指肠协调功能失常、MMC III期持续时间缩短或缺如,其与血浆MTL含量降低有关。Fujimiya 等[10]研究表明,FD发生与胃肠动力障碍密切相关,胃肠激素是影响胃肠动力的重要因素,其MTL含量改变必然引起FD患者的胃肠动力改变,临床主要表现为胃排空障碍。Van Lelyveld等[11]研究表明,FD患者的慢性上腹部症状和胃功能缺乏相关性。 Arisawa 等[12]研究,第一次证明IL-17F和MIF分子基因多态性和FD有关。 MIF-173C等位基因携带者能增加FD患者的心下区疼痛,IL-17F 7488基因多态性和幽门螺杆菌能增加其感染。 Andriulli 等[13]研究表明,人工神经网络(artificial neural networks)能更好的检查出功能性消化不良(准确率为90%),器质性病变准确性为80%。 ANN可以用来分类和和诊断消化不良,得到更高的可信度。 van den Elzen 等[14]用SPECT检测饮酒后胃容量。数据表明,饮酒量主要有胃窦容量决定,FD的持续的胃胀、疼痛、胀满等症状主要和头区胃有关。
3 胃动素与功能性消化不良
胃肠激素水平紊乱在功能性消化不良发病机制中起一定作用。MLT是肠内分泌细胞分泌的多肽类胃肠激素,为消化间期激素,通过内分泌和神经途径激发胃肠的MMCⅢ期收缩。胃肠激素水平紊乱在功能性消化不良发病机制中起一定作用。关于MTL在FD发病机制中的作用尚不确定。有部分学者研究报道认为[15],FD患者胃排空延长、收缩减弱或Ⅲ期收缩缺乏均与MOT分泌下降有关。FD血浆MTL含量低于正常对照组。
Jonsson 等[16]研究表明,FD患者血浆MTL浓度与其症状不成正比例,和正常自愿者相比其浓度变化也不大,进而推断出二者之间几乎没有关系,但用MTL受体激动剂能减轻患者的忧虑情绪,改善生活质量。 Yogo 等[17-18]研究表明,促胃动素药物能改善功能性消化不良,增加血浆MTL浓度,促胃动素药物甚至能取代一些促胃动力药物。Katagiri 等[20]研究表明,依托必利相对于安慰剂组***功能性消化不良能提高血浆MTL水平,继而改善症状,说明血浆MTL水平降低与功能性消化不良有关.Galligan 等[15]研究表明，5-羟色胺受体阻滞剂能促进胃排空及结肠运动,提高血浆MTL水平,进而改善FD。有部分学者研究表明,非溃疡性消化不良组血浆MTL高峰明显减低的同时伴有消化间期运动复合波(IDMC)Ⅲ期缺乏,非溃疡性消化不良患者胃动素高峰和IDMCⅢ期的缺乏以及胃窦部收缩力的减低可能是消化不良发病的重要因素。但另一部分学者则认为血浆MTL与FD有关系,其含量高于对照组,其差异不显著。但部分患者血浆MTL与正常者之间有明显的差异,如果按严重症状划分,某些***组与正常对照组又差异无统计学意义。Kamerling 等[20]研究表明,FD组血浆MTL浓度比正常对照组高,能减少胃容量,促进食物排空,减轻上腹疼、恶心等症状。FD患者与给予志愿者注射人工合成MTL又具有相似的临床症状表现。
4 总结和展望
FD的病理生理学机制尚不清楚，主要表现于FD患者胃电***和胃排空表现与其症状(如早饱、厌食、恶心、呕吐、嗳气、反酸等)之间是否存在相关性、胃肠激素(如胃动素)与胃肌电、胃排空、胃肠测压之间是否存在相关性。有关诸如此类的问题，目前观点尚不统一，但多数学者认为，MTL与FD有关，FD患者血浆MTL降低。
为了进一步阐明MTL与FD发生之间的关系，有必要做更深入的研究以确定二者之间的关系,如:①进行MTL与FD多中心随机对照双盲研究;②定量研究二者之间的关系;③进行分子生物学、遗传学以及基因多态性进行检测,以探究其确切的发病机理。
参考文献
1 Lamia V,Rich A,Ma Z.Characterization of agonist-induced motilin receptor trafficking and its implications for tachyphylaxis.Mol Pharmacol,2006,1,69(1):109-118.
2 Palak plete identification of endocrine cells in the gastrointestinaltract using semithin sections to identify motilin cells in human and animal intestine.Gut,1995，16(2):225-230.
3 Konturek JW,Thor P,Maczka M,et al.Role of cholecystokininin the control of gastric emptying and secretory response to afatty meal in normal subjects and duodenal ulcer patients.Stand J Gastroenterol,1994,29(7):583-590.
4 Liu H,Zhu T,Ma Y.Effect of erythromycin on contractile response of uterine smooth muscle strips in non-pregnant rats.Pol J Pharmacol,2003,55(1):57-62.
5 Miller P,Trudel L,St-Pierre S,et al.Neural and muscular receptors for motilin in the rabbit.Colon.Peptides,2000,21:283.
6 Miller P,Roy A,St-Pierre S,et al.Motilin receptors in the human antrum.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2000,278:18.
7 Feighner SD,Tan CP,McKee KK,et al.Receptor for motilin identified in the human gastrointestinal system.Science,1999,284(5423):2184-2188.
8 Gschossmann JM，Hanag S，Holtmann G,et al.Epidemiological trends of functional gastrointestinal disorders.Dig Dis Sci，2001，19(3):189.
9 Hernando-Harder AC,Franke A,Singer MV,et al.Functional dyspepsia.New pathophysiologicknowledge with therapeutic implications.Medicina(BAires),2007,67(4):379-388.
10 Fujimiya M,Inui A.Peptidergic regulation of gastrointestinal motility in rodents.Peptides,2002,1:1565.
11 Van Lelyveld N,Schipper M,Samsom M,et al.Lack of relationship between chronic upper abdominal symptoms and gastric function in functional dyspepsia.Dig Dis Sci,2007:12.
12 Arisawa T,Tahara T,Shibata T,et al.Genetic polymorphisms of molecules associated with inflammation and immune response in Japanese subjects with functional dyspepsia.Int J Mol Med,2007,20(5):717-723.
13 Andriulli A,Grossi E,Buscema M,et al.Artificial neural networks can classify uninvestigated patients with dyspepsia.Eur J Gastroenterol Hepatol,2007,19(12):1055-1058.
14 Van den Elzen BD,Bennink RJ,Holman R,et al.Impaired drinking capacity in patients with functional dyspepsia:intragastric distribution and distal stomach volum.Neurogastroenterol Motil,2007,19(12):968-976.
15 Galligan ***,Vanner S.Basic and clinical pharmacology of new motility promoting agents.Neurogastroenterol Motil,2005,17(5):643-653.
16 Jonsson BH,Hellstrom PM.Motilin and neuropeptide Y-like immunoreactivity in a psychophysiological stress experiment on patients with functional dyspepsia.Integr Physiol Behav Sci,2000,35(4):256-265.
17 Onoma M,Yogo K,Ozaki K,et al.Oral mitemcinal(gm-611),an erythromycin-derived prokinetic,accelerates normal and experimentally delayed gastric emptying in conscious dogs.Clin Exp Pharmacol Physiol，2008,35(1):35-42.
18 Ozaki K,Yogo K,Sudo H,et al.Effects of mitemcinal(GM-611),an acid-resistant nonpeptide motilin receptor agonist on the gastrointestinal contractile activity in conscious dogs.Pharmacology,2007,79(4):223-235.
19 Katagiri F,Shiga T,Inoue S,et al.Effects of itopride hydrochloride on plasma gut-regulatory peptide and stress-related hormone levels in healthy human subjects.Pharmacology,2006,77(3):115-121.
20 Kamerling IM,Van Haarst AD,Burggraaf J,et al.Motilin effects on the proximal stomach in patients with functional dyspepsia and healthy volunteers.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2003,284(5):776-781.
转载请注明出处学文网 » 胃动素与功能性消化不良研究进展