学文网1基因化学本质的探索
1940年，卢理亚(LuriaS)和戴尔布吕克(Del-buckM)分别从意大利和德国作为逃亡者来到美国，成为噬菌体研究的创始人和领袖。后来，美国人赫希(HeisheyAD)加入他们的研究。1952年赫希和蔡斯(ChaseM)用同位素标记法进行实验，进一步证明了DNA就是遗传物质的基础。1952年，奥地利裔美国生物化学家查伽夫(Char-gaffE)受到艾弗里转化研究的强烈影响，作为化学家他对DNA充满了强烈的好奇，深信如果DNA是遗传物质那其遗传信息必定存在于它的核苷酸之中。他还认为“假使不同的物种具有不同的生物特性，那么其DNA之间也必然存在化学结构的不同”。他测定了DNA中4种碱基的含量，发现其中腺嘌呤与胸腺嘧啶的数量相等，鸟嘌呤与胞嘧啶的数量相等，这就是有名的查伽夫规则。1953年春天，沃森(WatsonJ)和克里克(CrickF)在查伽夫研究结果的启发下，联想到4种碱基之间存在着两两对应的关系，形成了腺嘌呤与胸腺嘧啶配对、鸟嘌呤与胞嘧啶配对的概念。早在1950年，维尔金斯和他的助手富兰克琳开始了DNA的X射线晶体研究，富兰克琳于1951年11月拍摄到漂亮的DNA—X射线晶体照片。沃森和克里克通过维尔金斯看到DNA晶体照片并从照片引发了科学灵感———提出了DNA的双螺旋结构模型，并于1953年5月25日出版的英国《自然》杂志上报告了这一发现［4］。DNA双螺旋结构的发现是基因化学结构探索的最高成就，开启了分子生物学时代。
2基因遗传结构和功能的探索
遗传现象自古以来就受到人们的关注。包括公元前古希腊的哲学家和中国古代的思想家。古代的谚语虎父无犬子、种瓜得瓜、种豆得豆等都是对生物遗传现象的直观描述。但是，直到1866年孟德尔(MendelGJ)首次提出遗传因子的概念，并进而创立了遗传定律，才第一次把遗传研究置于科学的基础之上。1900年，孟德尔定律的重新发现标志着遗传学的诞生。从此，对于基因功能的研究进入了科学的轨道。1909年约翰森(JohannsenWL)将孟德尔的遗传因子称为基因，此后基因的概念得到了广泛的传播。但是，此时的基因还是一个抽象的概念，其实体是什么并未得到阐明，但对于基因决定性状以及性状的表现多种多样则已经有了丰富和深刻的认识。摩尔根(MorganTH)及其弟子斯特蒂文特(SturtevantA)、布里吉斯(BridgesCB)和缪勒(MullerH)对于基因功能的探索和遗传学的发展做出了突出贡献。摩尔根具有良好的实验训练素质和追求科学真理的精神，他注重实验，极力主张生物学应更好地与物理学、化学相结合［5］。1910年，他们证明“基因线性排列在染色体上，并占据一定位置”，明确了基因存在的场所，使遗传学研究从单纯的表型现象研究深入到了染色体水平，对于染色体形态结构和核型的研究影响很大。1926年摩尔根发表了《基因论》，深入阐述了基因的功能和作用，极大地推动了基因的研究和应用。但限于时代的局限，摩而根当时片面地认为基因既是功能单位，又是重组和突变单位。1927年，缪勒用X－射线诱发突变，为探索基因的性质开辟了新的道路，同时为诱变育种奠定了基础。1941年，比德尔(BeadleGW)和泰特姆(TatumEL)以红色链孢霉为材料提出“一个基因一种酶”假说，认为基因通过酶来决定生物体的性状，为阐明和揭示基因的作用途径打开了思维的大门。1955年，本泽(Benz-erS)以T4噬菌体为材料，在DNA分子水平上研究了基因内部的精细结构，提出了顺反子(cistron)、突变子(muton)和重组子(recon)的概念。本泽作为普度大学的教授，以长期勤奋的工作和高超的实验技巧证明了在基因内部也可以发生重组和突变，打破了摩尔根关于基因的三位一体的概念，证明基因内部是可以分割的。至此，基因的化学本质和遗传结构与功能两方面的探索工作实现了统一。
3基因的化学本质和遗传功能的统一性探索
1953年DNA双螺旋结构的提出催生了分子生物学的诞生。从此，对于基因的探索和认识跃上了一个崭新的高度，并由此不断升华，使得在分子水平上揭示基因的功能和作用特点成为了可能。1956年，麦克林托克(McClintockB)发现了跳跃基因，使人们进一步认识到基因并不都是稳定、静止不动的实体，它可以通过自身的运动调节另外一些基因的活性。为了揭开基因控制蛋白质合成的奥秘，尼伦伯格(NirenbergM)和科拉纳(KhoranaH)等人在1967年破译了全部64个遗传密码，明确了基因直接编码蛋白质中氨基酸序列的机制。1977年，罗伯茨(RobertR)和夏普(SharpP)发现断裂基因。他们在对腺病毒(adenovirus)进行基因定位研究过程中，将分离出的腺病毒的mRNA与其基因组DNA进行了杂交，电子显微镜观察发现杂交后的mRNA和其DNA形成一些环状结构。环状结构的出现使他们意识到mRNA分子明显比其相应的DNA分子小，说明某些DNA序列并没有转录成mRNA。进一步的实验研究证明，在基因表达的过程中，最先从核内基因组转录出的RNA叫做核内不均一RNA，也叫前体RNA(hnRNA)。hnRNA经过剪接，最后转变为成熟的mRNA分子。在剪接的过程中被删除的序列为非编码序列，叫做内含子(intron);没有被删除的序列为编码序列，叫做外显子(exon)。内含子的发现丰富了基因的内容，hnRNA通过剪接可以产生多种形式的成熟mRNA，用以编码多种相应的蛋白质。1978年，费尔(FeirT)和桑格尔(SangenF)发现φX174噬菌体DNA的全部序列由9个蛋白质编码，其中由A蛋白质编码的基因和由B蛋白质编码的基因有重叠。重叠基因的发现修正了传统所认为的各个基因的核苷酸链彼此分立的观念，说明了不同基因的核苷酸序列有时是可以共享的［6］。印记基因是这样一类基因:它们尽管具有父母双方来源的等位基因，但是其后代只转录或表达来自一方(父方或母方)的遗传信息，而另一方处于关闭状态。所以，印记基因的“遗传”不遵循孟德尔法则。印记基因主要在诸如显花植物和胎盘类哺***动物等高等生物中被发现。印记基因的缺陷可以导致一些严重的遗传疾病，如Prader－Willi综合征(PWS)和Angelman综合征(AS)等。
4基因组和ENCODE计划开启了基因化学本质和遗传功能探索的基因组时代
以基因工程、DNA测序、多聚酶链式反应(PCR)等为代表的分子生物学新技术的应用极大地改进和提高了认识基因的手段和方法。基因遗传结构和化学结构的深入理解也使基因组学(genomics)、人类基因组计划(HumanGenomeProject，HGP)和DNA元件百科全书(EncyclopediaofDNAElements，ENCODE)计划的实施成为可能。在基因组学和人类基因组计划(HGP)之前，遗传学或称基因学(genetics)偏重于单个基因的研究，而基因组学、人类基因组计划和ENCODE关注的则是整个基因组的所有基因，从整体水平去考虑基因的存在、基因的结构与功能以及基因之间的相互关系等［6］方面的问题。HGP的主要任务是制定人类基因组的遗传***谱、物理***谱、基因***谱和序列***谱等;而ENCODE的宗旨则是多国联合共同鉴定并分析人类基因组中所有的功能调控元件。遗传***谱的建立主要依赖于基因的遗传结构，而物理***谱和序列***谱则更多地依赖于DNA的化学结构。高通量测序技术等实验手段的发展和生物信息学技术的不断完善使得EN-CODE计划取得了丰硕的成果:确定了甲基化和组蛋白修饰等表观修饰区域及其对染色质结构的作用，进而确定染色质结构的改变影响基因表达;确定了转录因子及其结合位点的信息，并构建了转录因子调控网络;确定了调控序列的单核苷酸多态性(Singlenucleo-tidepolymorphism，SNP)以及这些多态性与疾病的联系。人类从基因组水平上对于基因有了更加深刻的认识，人类基因蓝***是单个基因、调控元件以及与编码蛋白无关的其他类型的DNA序列一起，以交叠的方式相互作用，形成一个复杂的网络系统，共同控制着人类的生理活动［7］。ENCODE的负责人之一托马斯金格拉斯认为，“不能把基因定义为DNA某一位置的一段序列，因为细胞中不同位置转录物的相应DNA可能相距很远，其外显子也有可能融合成一个基因”。基因不是简单的功能单位，因为基因可以通过顺式或反式剪接，产生多种蛋白质。国际人类基因组组织(Hu-manGenomeOrganization，HUGO)将基因解释为“可以影响基因型或功能的DN段”［8］。
5小结
基因的双重属性及基因的物质性和信息性，决定了在探索基因的道路上无数的科学家一方面要寻找基因的化学本质;另一方面要阐述和理解基因的遗传结构及功能。DNA双螺旋结构的提出是基因化学本质探索的最高成就，合理地解释了生物的自我复制、生长繁殖、遗传现象的分子机制，并在此基础上产生了基因工程、基因测序等重要技术。基因遗传结构的探索和理解是遗传学的精髓，基因的功能及基因组的组成自生命起源后就发展进化，目前对它的研究虽然取得了重要的成就，但仍然还有许多未解之谜。基因的概念一再被突破，直到目前为止，还没有一个公认的最终结论，说明基因对于生命的极端重要性和其功能的复杂性。基因的化学本质导致了基因物理***谱和序列***谱的产生，而基因遗传结构的解读是遗传***谱建立的重要基础。人类基因组计划(HGP)和DNA元件百科全书(EncyclopediaofDNAElements，ENCODE)计划是对于基因化学结构和遗传结构深入理解的综合结果，对于人类认识自身的遗传结构和疾病***具有极其重要的意义。由于基因组的复杂性和生物进化的长期性，人类对于基因结构，特别是遗传结构及功能的探索和理解还将继续深化。
作者：赵晓平 单位：内蒙古包头师范学院生物科学与技术学院
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