学文网[摘 要] 上皮细胞间质转化（epithelial-mesenchymal transitions，EMT）是由上皮细胞转换成为间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程，EMT的发生涉及到多个信号转导通路和复杂的分子机制。EMT与肿瘤细胞的侵袭和转移关系密切。
[关键词] 上皮细胞间质转化（EMT）；发生机制；肿瘤转移
[Abstract] Epithelial-mesenchymal transitions （EMT） is a process that epithelial cell layers lose polarity and acquire expression of mesenchymal components and manifestamigratory phenotype. The progress of EMT involves a number of signal transduction pathways and complex molecular mechanisms, EMT play an important role in tumor metastasis.
[Key words] epithelial-mesenchymal transitions; mechanisms; tumormetastasis
上皮细胞间质转化（epithelial-mesenchymal transitions，EMT）是具有极性的上皮细胞转换成为具有活动能力的间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程，它存在于人体多个生理和病理过程中。目前的实验研究已经证明，EMT在口腔癌、***癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、直结肠癌等上皮来源的肿瘤中的浸润转移中起重要作用。
1.EMT的概念
上皮细胞有很强的极性，细胞骨架蛋白和细胞粘附作用使得细胞间粘附紧密，当这些分子发生变化时，细胞间连接减弱，细胞呈散在、弥漫状态生长导致细胞极性丧失，转变为间质细胞，获得较强的运动能力，可浸润和转移。即所谓上皮间质转化（EMT）；反之由间质细胞转变为上皮细胞表型的过程则称为间质上皮转化（MET）。
已有许多研究表明，EMT在胚胎发育、创伤修复、组织重建和肿瘤浸润转移等方面起重要作用。在胚胎发育过程中参与EMT过程的基因已被证实参与控制转移过程，另外EMT也存在于多种病理过程中，如上皮组织的伤口愈合过程，肾脏纤维化，假上皮瘤样增生和肿瘤转移。发生EMT后上皮细胞的形态、细胞骨架、粘附力及迁移能力将会改变。
通常状态下EMT在正常人中不会广泛存在，正常的上皮细胞也不会相互分离从上皮层转移出去。但是，在肿瘤发生过程中， EMT可以使没有侵袭和迁徙能力的细胞获得浸润能力并最终转移到其他组织和器官，从而使肿瘤形成局部浸润和远处转移。
2.EMT的发生机制
EMT的发生具体机制目前尚未完全阐明，可能与钙粘蛋白、转录调节因子、信号通路、微环境、MicroRNA、病毒癌基因及肿瘤干细胞有关。
2.1.E-钙粘蛋白（E-cadherin，E-cad）
钙粘蛋白是上皮组织中的一类依赖Ca2+的细胞间跨膜粘连糖蛋白分子，主要参与稳定细胞间的连接，分为E-钙粘蛋白、P-钙粘蛋白和N-钙粘蛋白三种，而E-钙粘蛋白（E-cad）是其中影响肿瘤侵袭转移较重要的一种，同时也是EMT的关键分子。E-钙粘着蛋白的减少或丢失是EMT最重要的标志性变化。
上皮-间质转化（EMT）可以减弱依赖E-钙粘蛋白 （E-cadherin）的细胞间的粘附连接作用并且增加细胞的运动性，从而使细胞侵入周围组织。稳态的肿瘤细胞要进入细胞间质完成浸润必需挣脱细胞之间的粘附连接作用，突破基底膜屏障。
目前的实验和临床研究已经证明， E-钙粘蛋白的表达与肿瘤的侵袭能力呈负相关。当E-钙粘蛋白表达降低或其他因素损害E-钙粘蛋白的粘附功能时，肿瘤细胞就易于脱离原发灶发生侵袭转移。具有侵袭性的肿瘤细胞重新表达E-钙粘蛋白，可以逆转肿瘤细胞的侵袭性。
2.2.转录调节因子
近年来的研究已证实许多转录因子（如Snai，l Slug， NF-κB， Twist等）抑制E-钙粘素的表达，可以诱导EMT。
Snail被多种途径激活而引发EMT， Snail作为上调上皮蛋白和下调间质蛋白的分子组织者，负性调节糖原合成激酶-3β（GSK-3β）。GSK-3β在稳态的上皮细胞中维持一种激活的状态，促使Snail出核，在胞浆内降解[1]。Snail在起始原发瘤转移表型过程中发挥着重要的作用，因此Snail可作为EMT发生早期的标志物.
Slug通过抑制E-钙粘蛋白转录启动子而抑制E-钙粘蛋白的转录。最终，与其他信号分子一起参与EMT的过程。在Ras转染的上皮细胞中抑制NF-κB信号可以阻止EMT的发生，而激活此通路可以在缺乏TGF-β的情况下促使细胞向间叶细胞形态的转变。此外，在间叶细胞中抑制NF-κB的活性可以导致EMT过程的逆转。
Twist属于碱性螺旋-环-螺旋蛋白家族，是一个高度保守的转录因子，可以调节胚胎发育中的组织重建，并赋予细胞迁徙的能力。Lee等[2]研究认为， Twist的过度表达与肝细胞癌的转移相关，并且Twist诱导的EMT能够促进肝癌细胞的浸润。
2.3. 信号转导通路
细胞外信号可以诱导上皮细胞发生EMT。这些细胞外信号包括细胞外基质分子（胶原，可溶性因子如EGF、TGF-β、FGF、HGF等）。能够激发肿瘤细胞内的信号级联反应，促使细胞外信号进入核内，导致细胞内特定基因的转录调节。从而使上皮细胞表型发生不同程度的转化。故细胞信号转导与EMT的发生有着密切的关系。
TGF-β是EMT中一个重要的诱导因素，其在胚胎发生与器官发育，肿瘤生成和转移以及纤维化过程中均扮演着重要角色。TGF-β信号网络是一极其复杂的信号转导过程，涉及各种转录因子、蛋白及基因等的参与。主要包括两种信号转导通路： Smad依赖通路和非Smad依赖通路。其中Smads是TGF-β信号通路的中心转导物质，也是EMT中最为关键的信号通路。
2.4.微环境
目前研究已经证明微环境在EMT的发生过程中起着至关重要的作用，当微环境发生改变时， EMT细胞可以恢复上皮细胞特征性标记。
细胞外基质及其相关酶类的改变，可以导致细胞增殖、外形的改变和转移能力的获得。由于ECM是间充质细胞分泌的，因此，上皮细胞分泌ECM可以看作其向间质细胞转化的一个证据。同时，发生了EMT的细胞会分泌大量的ECM及其酶类，这可能与它从原位的逸出有关[3]。
基质金属蛋白酶（MMPs）是一族锌肽酶超家族，具有降解细胞外基质成分的能力。MMPs通过分解和释放生物活化分子抑制凋亡， 促进血管生成，调节免***反应，并通过降解细胞外基质刺激肿瘤细胞浸润。
2.5.MicroRNA
MicroRNAs在细胞增殖、分化、凋亡、基因调控及疾病的发生中扮演重要的角色。miR-200与miR-205可以调节ZEB1与ZEB2因子，抑制E-钙黏蛋白的表达，而引起EMT发生[4]。miR-155在EMT中也起重要作用，miR-155可下调RhoA表达，破坏细胞间的紧密连接，促进细胞侵袭和转移[5]。
另外，特异的microRNAs参与维持肿瘤干细胞表型以及肿瘤细胞的侵袭和转移.miRNA介导的通路是细胞干细胞化的基础[6].胚胎干细胞含有大量特异的miRNAs，其一方面参与基因调节，另一方面受到自我更新和多潜能性转录因子的控制[7].
2.6.病毒癌基因
EB病毒编码的主要致瘤蛋白即潜伏膜蛋白1（ latentmembrane protein 1， LMP1）与鼻咽癌的发生和转移密切相关[8]。Zheng5等[9]研究发现， LMP1是鼻咽癌发病机制的一个调节器，它可以触发NF-κB，AP-1和STAT信号转导途径，进而抑制鼻咽癌细胞凋亡，促进增殖、浸润和转移。
2.7.肿瘤干细胞
Weinberg等[10]发现，发生EMT的***癌细胞除获得抗凋亡能力外，还产生了部分干细胞的特性，如自我更新等。
肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSC）是肿瘤群体中具有自我更新、分化和稳态控制能力的细胞亚群。只有这部分细胞在移植到免***缺陷动物体内后才具有成瘤的能力，才有能力长期维持肿瘤的生长。EMT不仅使癌细胞从原发肿瘤播散出去，也赋予了它们类似于干细胞的自我更新能力。
3.EMT与肿瘤的关系
3. 1 EMT与肿瘤发生
大量研究证据表明，在多数肿瘤的原位已有EMT的发生。对***癌和结肠癌的研究表明，肿瘤细胞外形的改变及其粘附性的下降或消失在肿瘤的原位侵袭和远处转移以及新的转移灶的形成过程中发挥着重要的作用 [11-12]。
3. 2 EMT与肿瘤浸润
肿瘤细胞发展到一定阶段，便向周围传播，侵蚀正常组织，发生EMT的细胞具有更强烈的迁移能力。
目前的研究已经证实EMT在肿瘤细胞浸润过程中起了重要的作用。当肿瘤细胞E-钙粘蛋白下调时，可使非浸润性肿瘤转变为高浸润性肿瘤。
3. 3 EMT与肿瘤侵袭转移
肿瘤侵袭转移是指肿瘤细胞脱离原发肿瘤部位，通过血管、淋巴管，播散到靶组织或器官继续增殖生长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程。
发生EMT的肿瘤细胞转移的机会更大，很可能与其松散的细胞特征有关。肿瘤的侵袭转移是多基因参与、多步骤完成的复杂过程，肿瘤细胞间的粘附减弱和肿瘤细胞运动能力增强是肿瘤发生侵袭转移的基础[13]。
4.结语
EMT是肿瘤细胞发生侵袭转移的重要机制之一。对EMT进行深入研究，将有助于我们进一步理解肿瘤侵袭转移的发生发展机制， ，为临床上防治各种肿瘤有其重要意义。
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