学文网[摘要] 目的 研究氯吡格雷的中间体（S）-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯的合成。 方法 以（S）-邻氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸盐、噻吩乙醇对甲苯磺酸酯等为原料，经中和、亲核取代反应合成目标化合物，考察溶剂、缚酸剂、原料比对产率的影响。 结果 目标化合物经1H-NMR、13C-NMR确证化学结构，确定了最佳实验条件为原料比（氨基酸酯∶磺酸酯）为2∶1、溶剂为乙腈、缚酸剂为磷酸氢二钾，产率达到80%，纯度高达99%。 结论 本研究为（S）-（+）-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯的工业化生产提供了较为合理的工艺路线，也为氯吡格雷生产提供了合格的原料。
[关键词] （S）-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯；氯吡格雷；中间体；合成
[中***分类号] RQ463.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2012）08（a）-0024-02
Study on synthesis of key intermediate of Clopidogrel of S - (+) - Methyl - α - (2-Thienylethylamino) (2-Chlorophenyl) Aectate
WU Guizhen1 CHEN Renhong1 YE Lianbao2 OU Xiaomin2 TANG Xingsan1
1.Department of Food, Guangdong Food and Drug Vocational College, Guangdong Province, Guangzhou 510520, China; 2.Department of Pharmacy, College of Pharmacy, Guangdong Pharmaceutical University, Guangdong Province, Guangzhou 510006, China
[Abstract] Objective To study the synthesis of S - (+) - Methyl - α - (2-Thienylethylamino) (2-Chlorophenyl) Aectate. Methods S - (+) - Methyl - α - (2-Thienylethylamino) (2-Chlorophenyl) Aectate was synthesised by using (+) - Tartrate of Methyl (+) - α- Amino (2-chlorophenyl) Acetate and 2 - (2-Thienyl) Ethyl toluene – p - sulphonate as starting materials by neutrallzation reaction, nucleophilic substitution reaction and etc.. The effect of molar ratio of (+) - Tartrate of Methyl (+) - α- Amino (2-Chlorophenyl) Acetate to 2 - (2-Thienyl) Ethyl toluene – p - sulphonate, solvent and acid acceptor on the yield of S - (+) - Methyl - α -(2-Thienylethylamino) (2-Chlorophenyl) Acetate were investigated. Results The chemical structure of the target compound was confirmed by 1H-NMR, 13C NMR. The yield of title compound was 80% and its HPLC purity was not less than 99% under the optimum reaction conditions of n [(+) - Tartrate of Methyl (+) - α - Amino (2-Chlorophenyl) Acetate)] ∶ n [(2 - (2-Thienyl) Ethyl toluene - p - sulphonate)]=2∶1, acetonitrile for solvent and dipotassium hydrogen phosphate for acid acceptor. Conclusion This article can provide a more reasonable route for the production process of S - (+) - Methyl - α - (2-Thienylethylamino) (2-Chlorophenyl) Aectate.
[Key words] S - (+) - Methyl - α - (2-Thienylethylamino) (2-Chlorophenyl) Aectate; Clopidogrel; Intermediate; Synthesis
氯吡格雷，化学名（S）-α-（2-氯苯基）-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5（4H）乙酸甲酯，是一种新型高效安全的抗血小板凝聚药物，由法国Sankyo公司开发，1998年率先在美国上市，2001年8月在中国上市，新药保护期于2010年8月15日到期，国内氯吡格雷的需求量将大增，目前氯吡格雷化学合成工艺主要有先合成后拆分法、先缩合再环合法和先拆分合成法三种[1-3]。其中以先缩合再环合法较普遍，即先合成出化合物1[（S）-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯）]，然后用甲醛和盐酸缩合环合生成化合物2（氯吡格雷，其合成见***1）[4-6]，本实验结合相关文献，以（S）-邻氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸盐和噻吩乙醇对甲苯磺酸酯为原料，合成了（S）-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯（其合成见***2），通过考察反应中原料比、溶剂等因素，优化了该工艺，使产率提高到了80%左右。现总结如下：
转载请注明出处学文网 » 氯吡格雷关键中间体S