学文网摘 要 阿扎胞苷是一种新型表观遗传学抗肿瘤药，是目前唯一被临床证明可延长高风险骨髓增生异常综合征患者总生存期的抗肿瘤药。
关键词 阿扎胞苷 骨髓增生异常综合征 急性髓细胞性白血病
中***分类号：R979.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2012）23-0045-04
Antineoplastic agent azacitidine
Zhang Qing-wen
（Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry， Shanghai 200437， China）
ABSTRACT Azacitidine is a new epigenetic antineoplastic agent and is the only agent which has been clinically demonstrated to be able to extent a significant overall survival for the patients with higher-risk myelodysplastic syndromes and has also been approved by both the US FDA and the European Commission.
KEY WORDS azacitidine； myelodysplastic syndromes； acute myeloid leukemia
阿扎胞苷（azacitidine）最早由捷克斯洛伐克科学家Piskala和Sorm合成[1]，后来又从拉达克链轮丝菌（Streptoverticillium ladakanus）发酵液中被分离得到[2]。
骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes， MDS）是一种以骨髓干细胞造血功能障碍为特征的恶性血液系统疾病，可致外周血细胞减少症，其中很多患者进展为急性髓细胞性白血病（AML）。按照《国际预后评分系统》判为中级-2和高危（统称为高风险）的MDS患者的中位生存期仅分别为1.2和0.4年，且进展为AML的风险高。此前，除同种基因造血干细胞移植（HSCT）外，没有其他***方法可以有效干预MDS的自然进程。
2004年5月，阿扎胞苷成为美国FDA批准上市的第一个MDS***药物，适应证为所有5种French-American-British（FAB）分类亚型的MDS，包括难治性贫血（RA）、带有翼状成高铁红细胞的难治性贫血（RARS）、带有过量原始粒细胞的难治性贫血（RAEB）、带有过量转化中的原始粒细胞的难治性贫血（RAEB-T）和慢性粒细胞-单核细胞性白血病（CMMoL）患者[3]。新的WHO分类系统将RAEB-T归入AML。
2008年12月，阿扎胞苷也在欧盟获得了批准，成为欧洲第一个可显著延长中级-2和高危MDS和AML患者总生存期的***药物[4]。2011年3月，日本新药株式会社又在日本上市了阿扎胞苷，用于***MSD[5]。阿扎胞苷在欧、美、日均享有罕见病用药地位（orphan drug designation）。据悉，中国正在进行阿扎胞苷的临床试验。
2009年8月，美国国家癌症综合网络（National Comprehensive Cancer Network）将阿扎胞苷列为中级-2和高危MDS患者的一类（最高级别）推荐***药物。2011年2月，英国国家健康与临床研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence）作出最终评价结论认为，阿扎胞苷为一种创新性的、可延长生命且性价比高的药物。
阿扎胞苷为无菌冻干粉针剂，每瓶含阿扎胞苷和甘露醇各100 mg，供皮下或静脉内输注给药，推荐给药方案为：以每4周为1个疗程，每个疗程连续7 d每天给药75 mg/m2；如***2个疗程后疗效不明显且未出现除恶心、呕吐外的其他毒性，则可将剂量增加至每天100 mg/m2。患者应至少接受4～6个疗程的***，且只要患者能够受益就应当继续***。***期间应监测患者的血液学反应和肾脏毒性，必要时推迟给药或减少剂量[3]。
1 作用机制
阿扎胞苷为胞苷的5-氮杂类似物，属于一类被称为低甲基化药物（hypomethylating agents）的表观遗传学（epigenetic）抗肿瘤药。异常的DNA甲基化使得调控正常细胞生长、分化和凋亡的关键基因失活，与肿瘤的发生和发展有关。阿扎胞苷***MDS有效主要源自其DNA低甲基化活性和对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒作用。阿扎胞苷为DNA甲基转移酶抑制剂，其在最大抑制DNA甲基化的浓度时并不会显著抑制DNA合成。低甲基化可以恢复被过度甲基化的抑癌基因的正常功能，细胞毒作用则可杀伤包括正常生长控制机制失效的肿瘤细胞在内的快速***细胞。但非增殖期细胞对阿扎胞苷相对不敏感[3，6，7]。
2 药动学
为了测定阿扎胞苷皮下给药的绝对生物利用度并比较阿扎胞苷单剂皮下和静脉内给药后的药动学性质，6例MSD患者根据交叉设计随机接受阿扎胞苷单剂75 mg/m2皮下或经10 min静脉内输注给药，两种给药方式间隔最短7 d、最长28 d。研究表明，与静脉内输注给药相比，阿扎胞苷皮下给药呈现很高的生物利用度。按照可测定的阿扎胞苷水平计算，阿扎胞苷皮下给药的绝对生物利用度为89%（70%～112%）。阿扎胞苷皮下和静脉内输注给药的中位半衰期分别为（0.36±0.02）和（0.69±0.14）h。无论何种途径给药，阿扎胞苷单剂75 mg/m2给药一般都可被很好耐受[8]。
3 临床研究
3.1 I、II期临床研究
在日本MSD患者中进行了评价阿扎胞苷药动学、有效性和安全性的I、II期临床研究[9]。共有53例患者接受了每28天为1个疗程、每疗程连续7 d每天经皮下或静脉内给药阿扎胞苷75 mg/m2的***。阿扎胞苷静脉内给药后的最高血药浓度比皮下给药后的大约高3.7倍，血浆药时曲线下面积则两种给药方式相当。阿扎胞苷皮下给药后的生物利用度为91.1%，表明其皮下给药后几乎被完全吸收。阿扎胞苷***的血液学改善率和血液学有效率分别为54.9%（28/51例）和28.3%（15/53例），且在两种给药途径间无差异。阿扎胞苷总体上可被日本MDS患者很好耐受，其在≥20%患者中发生的不良反应包括血液学毒性、肠胃道事件和一般性不适（如虚弱），在≥50%患者中发生的3～4级不良反应均为血液学毒性。阿扎胞苷两种给药途径***的安全性基本相似，但皮下给药后还可出现注射部位反应。
代号为Relaza的II期临床试验评价了阿扎胞苷***预防CD34+的MDS或AML患者在同种基因HSCT后复发的作用[10]。在HSCT后平均169 d，59例患者中20例的CD34+捐献者嵌合性（donor chimerism）降至
3.2 III期临床研究
AZA-001是迄今针对高风险MDS患者所进行的规模最大的国际性、随机III期临床研究[11]。对照组患者接受常规支持疗法（CCR），包括最佳支持照料（BSC）、低剂量阿糖胞苷（LDAC）和高强度化疗（IC）这3种最常见的高风险MDS***方法。入组患者在人口统计指标、病情症状和FAB分类亚型方面都具有代表性，所选用的3种最常见CCR（BSC、LDAC和IC）的比例符合临床实际情况。358例患者随机接受阿扎胞苷（179例）或CCR（179例）***。在中位随访21.1个月后，阿扎胞苷组患者的中位总生存期（OS）为24.5个月，CCR组为15.0个月。根据Kaplan-Meier法测算，生存期达到2年的患者比例阿扎胞苷组为50.8%，CCR组为26.2%。与CCR相比，阿扎胞苷***的生存益处从完成3个疗程后起就开始显现。阿扎胞苷***的中位疗程数为9，提示长期给药更可能获得生存益处。无论何***组，外周血细胞减少症均是最常见的3～4级不良反应。
Seymour等[12]针对AZA-001研究中的87例老年高风险MDS（FAB分类RAEB、RAEB-T和CMML）亚组患者分析、比较了阿扎胞苷与CCR***的OS和耐受性。结果发现，与CCR相比，阿扎胞苷***显著提高了OS：阿扎胞苷和CCR两组的2年生存率分别为55%和15%（P
在参与AZA-001研究的患者中，大约1/3按照WHO分类系统为AML患者。Fenaux等[13]分析、比较了阿扎胞苷与CCR***对此亚组患者OS的影响。113例老年患者随机接受阿扎胞苷（55例）或CCR（58例，其中47%接受BSC、34%接受LDAC、19%接受IC）***。在中位随访20.1个月内，阿扎胞苷组患者的中位OS为24.5个月、CCR组为16.0个月（P=0.005），2年生存率分别为50%和16%（P=0.001）。在不适合接受IC的患者中，阿扎胞苷组的2年生存率高于CCR组（P=0.000 3），总住院天数也少于CCR组（P=0.000 1）。研究者的结论是，在低骨髓胚细胞数（占骨髓细胞总数的20%～30%）AML患者中，与CCR相比，阿扎胞苷***可显著延长OS并显著改善患者的多项疾病指标。
3.3 其他临床研究
在口服阿扎胞苷***MDS、CMMoL和AML的I期临床研究[14]中，患者在第1个疗程的头7 d接受阿扎胞苷（75 mg/m2）皮下给药、然后改为在每个为期28 d疗程的头7 d每天口服阿扎胞苷（120～600 mg）。对口服阿扎胞苷***6个以上疗程无效的患者，允许改回皮下给药。共有41例（29例MDS、4例CMMoL和8例AML）患者参与研究。结果发现，口服阿扎胞苷***的剂量限制毒性是3～4级腹泻，最大耐受剂量为480 mg。阿扎胞苷的暴露量随口服剂量的增加而增加，平均相对口服生物利用度为6.3%～20%。血液学应答见于MDS和CMMoL患者，总有效率（完全缓解、血液学改善、摆脱红细胞或血小板输注依赖）在先前***过的患者中为35%、在先前未***过的患者中为73%。口服阿扎胞苷***MDS和CMMoL有效。
4 比较优势
阿扎胞苷是美国FDA批准的第一个MDS***药物，也是迄今唯一一个可以显著延长高风险MDS患者OS的药物。阿扎胞苷的主要竞争者是同类药物地西他滨（decitabine），但地西他滨获得美国FDA批准的主要依据是临床试验的有效率而非生存率。在欧洲III期临床研究中，地西他滨***未能提高MDS患者的生存率，这使其在欧盟的上市申请被拒绝，与阿扎胞苷形成鲜明对比[15]。
Gidwani等[16]比较了阿扎胞苷和地西他滨的成本效益（cost-effectiveness）。结果显示，与地西他滨相比，使用阿扎胞苷***能使患者获得更高的生存率、更可能摆脱输血依赖和更有效地避免疾病恶化至AML。阿扎胞苷***的临床益处更大，在***MDS中具有更高的成本效益。
5 结语
MDS长期以来没有有效的***药物，直到美国FDA先后批准阿扎胞苷和地西他滨，其中阿扎胞苷是目前唯一一个已被临床证明可延长高风险MDS患者OS的药物。在AZA-001研究中，与CCR相比，使用阿扎胞苷***能够延长中位OS 9.4个月、2年生存率几乎翻番。因此，阿扎胞苷在国内的早日上市和临床应用值得期待。
参考文献
[1] Piskala A， Sorm F. Nucleic acid components and their analogues. LI. Synthesis of 1-glycosyl derivatives of 5-azauracil and 5-azacytosine [J]. Collect Czech Chem Commun， 1964， 29（9）： 2060-2076.
[2] Hanka LJ， Evans JS， Masom DJ， et al. Microbial production of 5-azacytidine. I. Production and biological activity [J]. Antimicrob Agents Chemother， 1966， 6： 619-624.
[3] Celgene Corporation. Vidaza prescribing information [EB/OL]. [2012-04-09]. http：///pdf/PI_FINAL.pdf.
[4] European Medicines Agency. European Public Assessment Report， VIDAZA [EB/OL]. [2012-04-09]. http：//ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000978/WC500050240.pdf.
[5] 日本新药株式会社. ビダーザ注射用100 mg添付文书[EB/OL]. [2012-04-20]. http：//nippon-shinyaku.co.jp/official/medicine/product/doc_vidaza.pdf.
[6] Siddiqui MAA， Scott LJ. Azacitidine： in myelodysplastic syndromes [J]. Drugs， 2005， 65（13）： 1781-1789.
[7] Stresemann C， Lyko F. Modes of action of the DNA methyltransferase inhibitors azacytidine and decitabine [J]. Int J Cancer， 2008， 123（1）： 8-13.
[8] Marcucci G， Silverman L， Eller M， et al. Bioavailability of azacitidine subcutaneous versus intravenous in patients with the myelodysplastic syndromes [J]. J Clin Pharmacol， 2005， 45（5）： 597-602.
[9] Uchida T， Ogawa Y， Kobayashi Y， et al. Phase I and II study of azacitidine in Japanese patients with myelodysplastic syndromes [J]. Cancer Sci， 2011， 102（9）： 1680-1686.
[10] Platzbecker U， Wermke M， Radke J， et al. Azacitidine for treatment of imminent relapse in MDS or AML patients after allogeneic HSCT： results of the RELAZA trial [J]. Leukemia， 2012， 26（3）： 381-389.
[11] Fenaux P， Mufti GJ， Hellstrom-Lindberg E， et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes： a randomised， open-label， phase III study [J]. Lancet Oncol， 2009， 10（3）： 223-232.
[12] Seymour JF， Fenaux P， Silverman LR， et al. Effects of azacitidine compared with conventional care regimens in elderly （≥75 years） patients with higher-risk myelodysplastic syndromes [J]. Crit Rev Oncol Hematol， 2010， 76（3）： 218-227.
[13] Fenaux P， Mufti GJ， Hellstr?m-Lindberg E， et al. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia [J]. J Clin Oncol， 2010， 28（4）： 562-569.
[14] Garcia-Manero G， Gore SD， Cogle C， et al. Phase I study of oral azacitidine in myelodysplastic syndromes， chronic myelomonocytic leukemia， and acute myeloid leukemia [J]. J Clin Oncol， 2011， 29（18）： 2521-2527.
[15] Scrip Intelligence. Dacogen fails phase III survival trial in MDS [EB/OL]. [2012-04-02]. http：///researchdevelopment/Dacogen-fails-Phase-III-survival-trial-in-MDS-1384.
[16] Gidwani R， Khan ZM， Fenaux P， et al. A cost-effectiveness analysis of using azacitidine vs. decitabine in treating patients with myelodysplastic syndromes [J]. J Med Econ， 2012， 15（1）： 145-154.
（收稿日期：2012-05-08）