学文网中药新药篇1
关键词中药新药研究开发现状方法
一、现状
美国辉瑞公司生产***男性功能障碍的药物??“伟哥”，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国FDA批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药［1，2］。
中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元［2］。德国DrSchwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分，胡黄连中提取的“胡黄连素”，用于***漫性乙肝，以及来自巴戟天根的一种新型成分“bacoside”，作为增智药品，用于提高人的记忆力［3］。
我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册，其中一类新药占11.5%，二类占6.5%，
三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重［4］。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了大量结构改造工作，成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用***药棉酚也受到国内外重视。
中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破［5］，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。
二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考
1.加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药
1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为***卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉类生物碱的研究，导致了镇痛药***的发现。我国学者从实践中总结了宝贵经验，归纳上升到理论(1)生物同型基取代说，(2)活性成分相结合，(3)受体假说，(4)药物潜伏化，(5)中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路［6］。
2.进行新药的二次开发
对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙［1］。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ***心力衰竭有效，以黄芪皂甙Ⅳ疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近信息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙Rf，可能作为新型非成瘾性高效止痛剂［6］。
3.从古方、验方研究开发中药新药
古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是***慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分得有效成分靛玉红，再经结构改造合成了“异靛甲”，其疗效更高，毒性更小。***教授等对民间用于***淋巴结核、皮肤癌等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病临床***的“人间奇迹”。
4.加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平
中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造有中国特色的新医药学。
中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医***重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的***方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色［4］。
乔延江等从化学的角度对有效中药复方研究进行了全面的探讨［7］。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。因此，越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一，用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可用于复方质量控制的模式，并对未知样本进行识别。直接试验方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结果；直接试验设计运用蒙托卡洛方法，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效实验，经分析、整和、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方。
确定复方有效部位，探讨有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药，推动中药走向世界。
5.将生物技术应用于中药新药的研究
应用生物技术特别是基因工程，对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控、发酵培养条件的调控，可以大大增加有效成分的含量，在研制开发中药新药的过程中，对活性成分的分离纯化，构效关系的研究，定向诱导有效活性成分的生成，新剂型、新工艺的研制等都可应用生物技术［8］。
6.测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证
长期以来检测中药及其制剂是以TLC、HPLC等为主，这些手段所提供的参数，如Rf值、tR值等都不是绝对的，而是仪器设备依存的；作为标准参数，尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看，联用技术将会逐渐替代***的分离和分析仪器。气质联用(GC/MC)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱联用(GC/FTIR)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱?质谱联用(GC/FTIR/MS)用于中药挥发性样品分析。电喷雾(ESI)或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来，进行质谱分析，从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越，如质荷比，是一个物理参数，不会受仪器和实验条件不同变化，容易建立标准谱***库；质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数；对于一些非极性成分可以应用大气压化学电离(APCI)。除上述优点外，还提供液相色谱?质谱(LC/MS)以及液相色谱?质谱?质谱(LC/MS/MS)联用等技术，亦可与新兴的分离技术如毛细管电泳(CE)相结合，使成分分离的能力大大提高；CE/MS和CE/MS/MS是研究中药复杂体系，尤其是复方的有力工具。此外超临界色谱(SFC)和高速逆流色谱(HSCCC)在中药分析中颇为有用。
上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量析方面产生突破性的冲击，这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流［9］。
7.制剂工艺现代新技术新方法的应用
如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术、模分离技术、超速离心技术等，以及干燥技术的喷雾干燥、冷冻干燥等。此外，尚有新辅料、固体分散技术和β?环糊精包合等技术的应用［4，10］。
8.其它
重视中药新药新释药系统(drugdeliverysystem,DDS)的研究和海洋药物［6］及中药非处方药的研究开发。
开发恶性肿瘤，艾滋病，心脑血管疾病，肝病，感染性疾病，风湿及类风湿病，老年性常见病如前列腺肥大、骨质疏松、更年期综合症、糖尿病、老年性痴呆等，抗衰老及调节机体免***功能的补益类等具有高效、低毒、速效、长效的中药新药，将有很好的前景［11］。
三、结语
总之，中药新药的研究开发必须坚持以中医药理论和经验为基础，采用现代科学技术的方法，开展中西医药学相结合的研究方向，多学科的渗透与协作，推行国际规范，走真正创新之路，中药新药在21世纪必将创造辉煌!
参考文献
1沈家祥等，中国药学杂志，1997；32(11)：667～671
2马剑文，中国药房，1997；8(6)：243～249
3徐铮奎，中国制药信息，1998；14(6)：14～15
4冯孝章，中药新药与临床药理，1998；9(3)：134～137
5本刊编辑部，国外医药?植物药分册，1998；13(6)：243～245
6蔡定国，中药新药与临床药理，1998；9(3)：137～140
7乔延江等，北京中医药大学学报，1998；21(5)：17～19
8果德安，国外医药?植物药分册，1998；13(6)：257～262
9梁曦云等，国外医药?植物药分册，1998；13(6)：250～254
中药新药篇2
1中药新药研发存在的问题
1.1证候***
辨证论治是中医特色和优势所在，中药新药的临床疗效如何，取决于对证候***的效果，但目前缺乏针对证候***的中药新药。中医辨证体系中有“以证统病”和“异病同治”之说，即不同疾病若证候本质一致，则可采用相同的治则、治法，甚至是相同的处方。目前制定的证候诊断标准尚未得到大力推广，使中药新药缺乏公认的证候诊断标准支撑，导致现有的中药新药只是针对疾病***，缺乏针对证候的***。如某中药新药功效为清热益气，主治气虚兼内热之消渴，症见口渴喜饮、易饥多食、气短乏力等，用于轻、中型非胰岛素依赖型糖尿病，但该新药只适用于消渴的气虚兼内热证，而非所有疾病的气虚兼内热证。又如某中药功效为清肝利胆、解毒逐瘟，用于肝胆湿热型急、慢性乙型肝炎及乙型肝炎病毒携带者，症见黄疸、发热、口苦口臭、恶心、厌油腻及脉弦滑数等，但该药不能作为***所有湿热证的有效药物。由此看出，目前的中药新药只是针对疾病***，而非证候***，这是目前中药新药研发需要解决的一个关键问题。
1.2组方优化及筛选
中药新药的组方关系到后续研发是否成功，目前组方常见的问题有：①不符合中医理论，法则不清，君、臣、佐、使关系不明确。如某***风湿性关节炎的新药，在论述组方原则时并未阐明风湿性关节炎属“痹证”范畴。因痹证可分为风寒湿痹、风湿热痹、痰瘀痹阻证和肝肾两虚4种证型，其中风寒湿痹又可分为行痹、痛痹、着痹，不同证型宜对应不同的***原则和方法。由于该新药未明确***原则，可能导致***无效。②缺乏中药药性研究。中药药性研究的目的是提高中药疗效，减轻不良反应。组方时若没有明确药性，可能导致研发后期临床工作量大、复杂及结果的不准确。③组方前没有正确辨证论治，导致药味选择不当，影响中药新药的***效果。
1.3剂型选择
由于携带方便、易于服用，颗粒和泡腾剂型已成为目前中药新药研发的重点。但对中药新药的理化特性及临床应用的考虑不周，也使剂型选择带有一定的盲目性。①没有充分考虑到药物的适用人群。因患儿服用此类药物时易发生危险，更应选用口服液。②未考虑发挥药物最佳***效果。如有些疾病使用丸剂可能***效果更好。所以，在中药新药的研发过程中，选择合理的剂型对中药新药的推广非常重要。
2建议
2.1规范中医证候诊断标准
中医证候学说是中医病理生理学的主要内容，对证候进行诊断客观化、标准化是辨证论治规范化的前提和基础。规范化的证候诊断标准应具有以下特点：①规范统一的证候和病名。规范的证候和病名有利于掌握疾病的发展过程和病机，对临床***有很好的指导作用。②便于广泛应用，即规范化的证候诊断标准有利于指导临床用药，指导中药新药的研发。③证候诊断标准一旦确立，短时间内不会更改，即证候诊断标准要在一定时期内指导临床***。④发展性，即证候诊断标准要不断吸收新的思想和理论成果。总之，应大力推广规范化的中药证候诊断标准，为中药新药的研发提供科学的参考依据。
2.2重视以证候为靶点的研究思路
证候是中医理论的重要内容，是中医遣方用药的关键，“方从法出，法随证立”。以证候为靶点研究中药新药，就是要通过大量的临床观察和丰富的临床经验来了解中医证候本质，建立具有中医特色的证候模型，为研发中药新药奠定基础。由于人和动物存在很大差异，因此，需要将现有的动物证候模型不断趋向人的证候模型改进，以利于研发更有效的中药新药。只有以证候为靶点，病证结合，以证统病，才有可能达到异病同治的效果。
2.3合理组方
在中药新药的研发过程中，组方是关系到整个新药研发能否成功的关键。①选择古方。可对经方产品进行二次开发，也可改变原方配伍或剂型而形成具有新作用的药方。如***系统性红斑狼疮的抗狼疮散和***慢性肾功能衰竭的尿毒清颗粒剂[1]。又如《窦氏外科全书》万应膏、《太平惠民和剂局方》逍遥散及《医林改错》血府逐瘀汤等，均已通过现代制备工艺制成了不同的现代制剂[2]。②根据近现代名老中医的经验方或研究人员临床经验组方。对这类组方，要从各成分药物的药理入手，分清靶点，了解其作用机制。③依据现代药理学研究结果组方。现代药理学根据中药的活性分子研究出中药的特殊***作用，在中药新药的研发过程中，重点考察某部位的药理活性，了解其功用，对某些疾病的***有着积极的意义。
2.4按国际标准评价药物疗效
在中药新药研制过程中，疗效评价要按国际现有标准进行。除根据***效果评价外，目前常用的评价方法还有：①证候积分观察法。证候积分观察的标准一般以积分总值减少95%以上为痊愈或临床控制，减少60%～95%为显效，减少30%～60%为有效，减少30%以下为无效[3]。②生命质量评价量表。目前医学界已开始越来越多地对生存质量及日常生活活动能力等结局评价指标进行研究[4]。中药新药只有在通过以上几种疗效评价方法的评估后投入市场，才会得到国内人士的认可，更能受到国际社会的青睐，这将有利于促进中医药事业的现代化和国际化发展。
参考文献：
[1]边绍敬.中药新药研发思考[J].中国中医药信息杂志，2008，15（增刊）：73.
[2]朱立鸣，卢健，段永强.中药新药研发中证候规范化及其临床疗效评价[J].中国中医基础医学杂志，2006，12（7）：534-535.
[3]商洪才，王保和，张伯礼.中药新药证候及疗效评价[J].中药新药与临床药理，2004，15（5）：366-368.
[4]程龙.中药新药临床疗效评价量表的若干思考[J].中国临床药理学与***学，2006，11（8）：958-960.
（收稿日期：2013-04-19）
（修回日期：2013-05-18，编辑：梅智胜）
中药新药篇3
[基金项目] 国家自然科学基金面上项目（81374056）
[通信作者] *何燕萍，副主任药师，主要从事中药新药的技术评审及管理工作，E-mail：
[作者简介] 周刚，博士，副主任药师，主要从事中药新药的技术审评工作，E-mail：
[摘要] 中药新药研发中药材研究是新药研发的前提和基础，它贯穿于整个新药研究全过程。药材研究是中药新药药学研究的主要内容之一，也是新药药学评价的重点内容。该文通过分析目前中药新药研发中药材研究资料中存在的问题，分别从药材研究理念、药材质量稳定、药材质量标准等方面进行了阐述，其中药材研究理念方面应关注重视药材研究重要作用和从新药研究的目的进行顶层设计的问题；药材质量稳定方面应关注基原、药用部位、产地、采收加工、贮藏、种植（养殖）等方面问题；药材质量标准方面应关注建立符合中药新药特点的质量标准问题，为指导中药新药研发和审评的科学性，以及为药材标准的制定提供依据。
[关键词] 中药；药材研究；新药研发
药材研究是中药新药药学研究的主要内容之一，也是新药药学评价的重点内容。尽管近年来中药新药的研究水平有了较大提高，但笔者在审评过程中发现药材研究资料中仍然存在一些共性问题，本文拟分析这些问题，并提出相关建议，以达到共同提高的目的。
1 关于药材研究理念存在偏差的问题
1.1 未充分重视药材研究在中药新药研究中的重要作用
研究者往往对工艺研究、质量研究等方面比较重视，认为这是药学研究的关键，而对药材研究却“轻描淡写，甚至一笔带过”，没有认识到药材研究是整个新药研究的源头，是后续所有工作的基础。因为中药新药质量控制只有将药材源头控制、生产的全过程控制和制剂质量标准的终点控制结合起来进行全面地控制，才能保证产品质量的均一和稳定。因此，这是一种本末倒置的研究思路，应予以关注和纠正。
1.2 药材研究未从新药研究的目的进行顶层设计
中药新药研究中药材研究的主要目的：为新药生产提供尽可能均一稳定的、可持续利用的“原料”。但目前药材研究大多是“完成作业式”研究，未从新药研发的目的进行顶层设计和科学规划，缺乏质量源于设计的研究理念。研究者往往只注重在申报临床阶段来准备内容，缺乏长远、统筹的考虑。未认识到药材研究是贯穿整个新药研发全过程的研究，还包括申报生产阶段及获批以后大生产阶段涉及药材变更的研究。正是因为研究者在顶层设计方面存在偏差，导致在药材研究中容易出现“夹生饭”的情况，造成由于药材研究不充分、不全面的原因而无法从源头上保证新药的安全性、有效性和质量可控性，甚至无法保证工业化大生产的可持续性。
2 关于与药材质量稳定相关的问题
2.1 基原问题
2.1.1 多基原药材未固定单一基原药材 药材基原决定药材的来源。来源于不同科属的多基原药材，其所含有效物质含量及比例肯定不同，临床疗效必然有所差异。2010年版《中国药典》收载小通草药材来源为旌节花科植物喜马山旌节花Stachyurus himalaicus Hook.f.et Thoms.、中国旌节花S. chinensis Franch.或山茱萸科植物青荚叶Helwingia japonica （Thunb.） Dietr.的干燥茎髓。江海霞等[1]比较了来源分别为喜马山旌节花、中国旌节花和青荚叶的小通草药材中多糖含量及单糖组成，喜马山旌节花、中国旌节花和青荚叶3种小通草多糖质量分数分别为3.44%，4.33%，0.98%，多糖组成分别为L-鼠李糖、果糖、半***糖；L-鼠李糖、果糖、半***糖；半***糖；来源为青荚叶的小通草多糖含量最低，且其多糖组成也与另2种小通草明显不同，只含有半***糖。
对于来源同一科属不同种药材建议根据研究情况固定单一种的药材，因为不同种的药材所含各成分含量及其比例构成有很大不同，药理作用必然有所不同。2010年版《中国药典》收载***羊藿药材来源为小檗科植物***羊藿Epimedium brevicornu Maxim.、箭叶***羊藿E. sagittatum（Sieb.et Zucc.）Maxim.、柔毛***羊藿E. pubescens Maxim.或朝鲜***羊藿E. koreanum Nakai的干燥叶。韩笋等[2]对***羊藿属主要资源种类药材化学品质进行综合比较研究。结果显示，不同品种***羊藿药材中含有朝藿定A，朝藿定B，朝藿定C，***羊藿苷及宝藿苷Ⅰ等异戊烯基黄酮苷类成分的种类及含量各不相同，结合总黄酮含量及水分、灰分等常规理化实验项目测定结果，表明不同品种***羊藿药材化学品质差异较大。
因此，药材研究中建议对来源于多基原的药材进行对比研究，根据研究结果固定单一基原的药材用于新药研究，以确保药材质量的稳定
2.1.2 未关注基原的准确性问题 我国法定的药材标准中包含了大量的地方药材标准，地方标准中包含了不少“同名异物”、“同物异名”的药材，在新药研究中，当处方当中含有此类药材时应关注基原的准确性问题。建议研究者到有鉴定资质的机构进行基原鉴定。大青叶在不同地区来源不同，华东地区习惯用十字花科植物菘蓝Isatis indigotica Fort.的干燥叶；湖南、江西、贵州等地习惯用马鞭草科植物大青Clerodendron cyrtophyllum Turcz.的干燥叶；华南和四川地区习惯用爵床科植物马蓝Strobilanthes cusia （Nees） O.Kuntze的干燥叶；东北地区习惯用蓼科植物蓼蓝Polygonum tinctorium Ait.的干燥叶[3]。上述4种大青叶所含的主要成分不尽相同，其临床疗效也一定不同。
2.1.3 未关注栽培变种问题 同一药材不同栽培变种之间的药用物质基础可能有较大差异，建议在药材研究中应予以关注。如：以FDA批准的第一个植物处方药Veregen（绿茶提取物）为例，绿茶的基因多态性表明中国茶栽培变种间多酚类成分（儿茶素）和其他相关化合物可能存在显著差异。有研究对中国的596个茶叶样本中的组分以及提取率进行了分析，发现多酚类质量分数在13.6%～47.8%，儿茶素质量分数在8.2%～26.3%。考虑到中国产茶的地区很多，即使在提取前进行混合，由于存在众多的栽培变种，儿茶素、单个儿茶素以及其他化合物的比例仍然存在很大差异。因此将药材追溯到栽培变种可以对药材进行更好地控制并且能保持原料的一致性[4]。
2.2 药用部位问题
药材药用部位的不同，与用药安全、药效关系紧密。药用部位使用不同则药效各异，甚则相反[5]。现代研究显示，由于药材不同药用部位化学成分种类、比例及含量的不同，其药理作用显示的安全性和有效性必然有所不同。紫苏Perilla frutescens（L.）Britt. 是同一基原植物多部位入药之典型代表，其叶、梗及果实入药形成紫苏叶、紫苏梗、紫苏子，均为《中国药典》收载的常用中药，但三者传统功效有异。紫苏叶解表散寒、行气和胃；紫苏梗理气宽中、止痛、安胎；紫苏子降气化痰、止咳平喘、润肠通便。樊蓉等[6]通过比较分析同基原多部位入药紫苏类药材（紫苏叶、紫苏梗及紫苏子）挥发性成分的差异，探讨了特有挥发性成分与其功效相关性：肉豆蔻醚是紫苏叶特有成分，其对人的大脑有中度兴奋作用，可能促进紫苏叶解表散寒作用；荜澄茄烯、反式-金合欢烯、D-大根香叶烯等多种倍半萜均有抑菌解热作用，为紫苏叶特有成分，故紫苏在功效上偏于解表；孟酮、氧化芳樟醇具止痛和抗菌、抑菌作用，为紫苏梗特有成分，可能对紫苏梗理气止痛功效有一定促进作用。对伞花烃、β-水芹烯、柠檬醛为紫苏子特有成分，前两者具有止咳化痰作用，后者有平喘作用，可能促进紫苏子降气化痰的作用；亚油酸为紫苏子特有成分，是脂肪酸类油脂，促进代谢排泄，故与苏子润肠通便功效有一定关联。
马兜铃酸是马兜铃科马兜铃属植物中一类菲类化合物，主要由马兜铃酸A，B，C，D，E 等及其衍生物组成，其中，马兜铃酸A是引起肾毒性的主要成分。研究发现，细辛的马兜铃酸主要分布于植株地上部分，2005年版《中国药典》也对细辛的药用部位做了修订，规定其根茎为药用部位[7]，而之前历版《中国药典》中收载细辛药用部位为干燥全草。
因此，药材研究中建议加强对同一药材不同药用部位的基础研究，根据研究结果确定符合新药研究要求的药材药用部位。
2.3 产地问题
2.3.1 产地未固定 药材的生长发育和有效成分的积累同地域环境有密切的关系。不同产地药材的质量差异较大。药材产地不固定无法保证药材质量稳定。周丽丽等[8]研究发现，不同产地白鲜皮药材中黄柏酮的质量分数分别为：辽宁0.151 6%，内蒙古0.234 8%，黑龙江0.149 9%，吉林0.150 8%，河北0.194 6%，陕西0.159 8%，山东0.162 1%，安徽0.210 2%，范围为1.499～2.348 mg・g-1，不同产地白鲜皮中黄柏酮含量不尽相同。宋琛超等[9]从定量指纹***谱的角度，结合气相色谱-质谱联用技术和直观推导式演进特征投影法分辨解析重叠色谱峰，对广东省博罗县、云南省大理市、湖南省长沙县3个不同产地的鱼腥草药材进行比较研究。结果表明，不同产地鱼腥草药材挥发油成分的差异主要体现在物质的相对含量上，其中（-）-4-萜品醇、α-松油醇、桧烯和β-月桂烯等物质含量的差别较大。
因此，药材研究中建议对不同产地的药材进行对比研究，根据研究结果固定符合新药要求的药材产地，以保证药材质量的稳定。
2.3.2 产地固定范围不合理 药材产地依据与药材生长密切相关的气候、温度、光照条件、降雨量、土壤条件、生态环境等主要因素将药材生长的地区分为适宜生长区（包含最适宜生长区）、次生区、不宜生长区。一般情况下适宜生长区药材质量较好，最适宜生长区（道地）药材质量最优。若未经研究而将产地固定范围包括次生区或不宜生长区，则难以保证药材质量。李***等[10]采用高效液相色谱法测定山药中脱氢表雄酮含量对不同产地山药质量进行了评价，结果为10批不同产地山药中脱氢表雄酮质量分数在4.51～47.82 mg・kg-1，其中河南武陟县老崔庄产山药中脱氢表雄酮质量分数最高，为47.82 mg・kg-1，广西产山药中脱氢表雄酮质量分数最低，为4.51 mg・kg-1。河南武陟、温县属古怀庆府地带，一直被认为是道地药材“怀山药”的产地，上述结果进一步说明了怀山药的道地性。
2.4 种植（养殖）问题
同种植物由于环境因素和种植手段可能会导致所含成分种类、含量及比例不同，因此药材栽培过程按照GAP要求进行全过程质量监控是保证药材质量稳定的关键。某丹参药材基地实施GAP管理后产品质量稳中有升，丹参酮质量分数已由最初的0.20%上升为0.76%，高于药典规定的3倍以上；2006年丹参酮质量分数平均为0.43%，比2005年提升了0.01%；丹参素已由2005年的1.91%上升为2006年的2.34%，上升了0.43%；丹酚酸由2005年的5.92%上升为2006年的7.10%，上升了1.18%[11]。
目前大部分种植（养殖）药材未按GAP要求进行管理，长期处在一个无序分散的低水平状况，影响药材质量。因此，研究者在药材研究中建议关注种植（养殖）对药材质量的影响，并加强对药材供应商的审计，以确保种植（养殖）药材的品质。
2.5 采收加工问题
2.5.1 采收问题 药材采收是药材生产中的重要环节，直接影响着药材的质量与产量。目前药材采收问题主要是采收时间（包括采收期、采收年限）的确定未进行研究，合理性依据不足。李春丽等[12]研究发现，不同采收时间，栽培宽叶羌活挥发油含量存在差异，5个月挥发油含量高低依次为8月>9月>7月>6月>5月。2010年版《中国药典》收载的羌活药材规定采收时间为春、秋二季，但上述研究结果说明春、秋二季采收羌活质量存在较大差异。王宗权等[13]研究发现，四年生黄芪药材在9月下旬采收具有最高的利用价值。此时期的3种黄芪皂苷类成分的总量要高于其他生长年限和采收期。
因此，药材研究中建议确定药材采收时间时应有充分的研究数据支持。
2.5.2 加工问题 目前，由初加工环节引发中药饮片质量问题屡见不鲜。药材的质量高低，除了受到其品种、产地、采收季节等因素的影响外，与产地加工方法是否适当也有很大的关系[14]。赵琼等[15]考察了河南禹州和四川2地产丹参药材不同产地加工方法对丹参质量的影响。结果显示水洗对丹参水溶性成分影响大，传统认为丹参不宜水洗是有道理的，南方对丹参采用“发汗”的处理方法，对水溶性成分影响不大。同样考察了按2010年版《中国药典》方法生产加工的丹参饮片，由于加工过程中经过了水洗环节，丹酚酸B含量显著降低。故药材研究中建议对不同的药材加工方法进行对比研究，依据充分的研究数据确定产地加工方法。
2.6 贮藏问题
2.6.1 贮藏方法及时间确定的依据不充分 药材贮藏方法及时间与药材质量密切相关，也是直接影响药材质量的重要因素之一。徐文芬等[16]考察了***羊藿药材分别采用常温贮藏、常温避光贮藏及冷藏（温度4～6 ℃，相对湿度45%～55%）方法和分别贮藏0，1，2，4，6，9，12，15，18，21，24个月对***羊藿药材中***羊藿苷及总黄酮的影响。结果显示，贮藏方法及贮藏时间不同，有效成分含有量变化幅度及药材色泽不同，常温贮藏2年后有效成分的量降低幅度最大，***羊藿苷量降幅达到25%左右，总黄酮量降幅达到32%左右，且药材外观色泽变黄。常温避光贮藏法和冷藏法变化较小，***羊藿苷含有量降幅不超过15%，总黄酮含有量降幅为24%左右，药材色泽均保持基本不变。所以***羊藿药材的生产贮藏，从有效成分的损失、药材外观色泽变化及节约生产成本综合考虑，以常温避光贮藏不超过18个月为宜。故药材研究中建议确定药材藏方法及时间应有充分的研究数据支持。
2.6.2 贮藏时间未设定合理的复检期 贮藏时间设定合理的复检期是保证药材质量稳定的重要措施。这一点对于含挥发性成分的药材尤其重要，因挥发油类成分易受温度、湿度和光照等因素影响，发生品质变化，降低药效，故为了保证药品质量，必须考察设定合理的复检期。喻良文等[17]考察了广藿香药材贮藏前及贮藏1，2年后对挥发油的变化情况。结果显示，挥发油含量随放置时间延长呈减少趋势，贮藏1年后样品中挥发油含量均减少10%以上；贮藏2年后有3份样品中挥发油含量减少25%以上，其中1份样品减少量达50%。这提示为保证临床用药安全、有效，建议药材研究中不仅应设定药材的贮藏时间，还应根据研究情况设定合理的药材复检期。
3 关于药材质量标准的问题
目前药材研究中质量标准问题主要是未建立符合中药新药特点的药材质量标准。药材标准仅仅是照抄、照搬《中国药典》标准、部颁标准与各省、直辖市、自治区地方标准，标准的可控性偏低，无法全面控制药材质量，进而影响新药的安全、有效、均一和稳定。如：有效部位新药要求在质量标准中研究建立指纹***谱（特征***谱），以控制产品质量。研究者未进行药材、中间体、制剂三者的指纹***谱（特征***谱）相关性研究，未在药材标准正文中列入与制剂一致或相关的指纹***谱（特征***谱）。这样的药材质量标准虽然符合国家药材标准，但并不符合有效部位新药所需的药材质量标准。该药材标准对于所研究的新药来讲质量控制水平偏低，无法满足新药制剂对药材质量的要求。因此，中药新药研发中建议所用药材的质量标准应符合新药质量控制的特点和要求，新药质量标准控制的项目应在相应的药材质量标准中有所体现，以保证新药所用药材的质量。
此外，药材研究还需按照《中药注册管理补充规定》[18]第二条“……保障中药材来源的稳定和资源的可持续利用，并应关注对环境保护等因素的影响。涉及濒危野生动植物的应当符合国家有关规定”的要求，关注药材资源的可持续利用问题以及使用野生药材的合法性和必要性问题。
总之，没有合格、稳定的药材就没有均一、稳定的新药。没有药材的安全性、有效性就没有新药的安全性、有效性。中药新药研发中药材研究是新药研发的前提和基础，它贯穿于整个新药研究全过程，应予以充分重视。中药新药的复杂性、未知性决定了药材研究工作必将是不断探索的过程。随着科学技术的不断发展，中药新药研发中药材研究将日臻科学、系统和完善。
[参考文献]
[1] 江海霞，张丽萍，赵海. 不同品种小通草多糖的含量及单糖组成研究[J]. 中草药，2010，33（3）：347.
[2] 韩笋，谢媛媛，王义明，等. ***羊藿属主要资源种类的化学品质比较研究[J]. 药学学报，2012，47（4）：502.
[3] 赵金科. 浅析中药材质量问题[J]. 黑龙江医药，2013，26（6）：104.
[4] 何毅，肖传学，朱永宏，等. 从源头探讨中药国际化之路[J]. 中草药，2012，43（4）：630.
[5] 官伯昌，浅谈药用部位不同常用中药的功效异同[J]. 广东药学，2003，13（4）：66.
[6] 樊蓉，杨***辉，刘训红，等. 同基原多部位入药紫苏类药材挥发性成分的比较分析[J]. 中草药，2012，35（12）：1961.
[7] 胡志祥，王永红，彭崇胜，等. 近5年细辛及其制剂中马兜铃酸的研究进展[J]. 中草药，2010，41（2）：318.
[8] 周丽丽，左玲，马冬磊. 不同产地白鲜皮中黄柏酮含量测定及聚类分析[J]. 河北北方学院学报：自然科学版，2012，28（2）：12.
[9] 宋琛超，易伦朝，梁逸曾. 不同产地鱼腥草药材挥发油成分的研究[J]. 分析测试学报，2013，32（5）：559.
[10] 李***，杨丰滇，张丽萍，等. 高效液相色谱法测定不同产地山药中脱氢表雄酮含量[J]. 中医学报，2013，28（6）：874.
[11] 蒋传中. GAP基地建设存在的问题及建议[J]. 西北药学杂志，2011，26（1）：56.
[12] 李春丽，周玉碧，周国英，等. 不同采收期栽培宽叶羌活挥发性成分的研究[J]. 天然产物研究与开发，2012（24）：910.
[13] 王宗权，贾继明，裴彩云，等. 不同生长年限和采收期黄芪药材中3种黄芪皂苷的动态积累研究[J]. 中华中医药学刊，2013，31（7）：1503.
[14] 饶伟文，周文杰. 中药产地加工规范化研究进展[J]. 中国中医药信息杂志，2012，19（2）：106.
[15] 赵琼，任大伟，杨瑞花，等. 丹参不同产地加工方法对丹参多酚酸盐质量的影响[J]. 中华中医药杂志，2013，28（3）：645.
[16] 徐文芬，何顺志，王悦云，等. 不同产地加工与贮藏方法对***羊藿药材中***羊藿苷及总黄酮的影响[J]. 中成药，2012，34（8）：1556.
中药新药篇4
广东已提出了向中医药强省升级的规划，我想对于一个人口过亿的大省，巨大的市场空间将会吸引更多中药产品进粤。当然，未来具有排他性和独占性品种的中医药企业在竞争中将具备更大的发展潜力。”广药集团奇星药业营销中心市场总监邓景赞如是说。
基层需求释放
新方案提出，增加纳入医保报销范围的中药品种，降低中医药报销起付线，提高中医药报销比例等举措来刺激中医药市场的放量。河南羚锐制药市场部产品经理吴延兵告诉记者，他们公司的中药产品在广东市场表现不俗，新的改革方案无疑对中药企业特别是广东本土企业带来利好，同时也会更加促进中药企业在产品研发及产品营销中的投入信心。
不过，他话锋一转：“目前我国中成药80%主要在医疗市场销售，这类产品通过***府集中招标采购，具有独特性的中成药不存在价格竞争，尤其是广东的差别定价***策让这类产品具有很高的议价能力，而普通的中药产品则会面临着激烈的价格和市场竞争，其实开发这个市场，核心还是要看产品力，尤其是外省品牌。”
值得注意的是，医保流动性提高促进了需求增量变现的可能性。记者在《方案》中看到，将社会保险引入医改的“湛江模式”在争议3年后赢得广东省***府的肯定，接下来广东将在全省推广此模式，并加快推进基本医保和医疗救助即时结算，推进跨省医疗费用异地即时结算工作。
有行业专家认为，目前我国中医药在冠心病、中风、肿瘤的康复及一些重大传染病的***中取得了很好的疗效。加强大病保险与基本医保、重特大疾病医疗救助制度之间的衔接，加大对低收入大病患者的救助力度，不仅切实解决了重特大疾病患者因病致贫问题，而且还鼓励了基层使用中医药。“医保支付***策进一步向基层医疗机构倾斜，引导群众优先到基层就诊和使用中医药服务，这会激励企业提高基药质量，争食这块诱惑的蛋糕。”该专家在接受采访时毫不掩饰地看好这个市场。
提升单品的市场占有率，成为中药企业在粤不约而同的选择。在采访中有人表示，“如国内***热咳的念慈庵蜜炼川贝枇杷膏，目前单品年销售额就过10亿元。企业仍在通过加大研发和营销投入，树立品牌，占领新的市场，也就是说，未来的竞争并不轻松。”可中药行业是诱人的，仅广东中成药总产值就由2005年的64亿元增长到2011年的167亿元，中药饮片总产值由18亿元增长到45亿元，分别增长了163%和149%。“广东中药行业的快速发展必然能带来更多的市场机会。”他断言。
医师柔性流动
为了配合广东医改新***，1月8日，广东省卫生厅公布了新的《关于医师多点执业的试行管理办法》的通知，引人关注的是，深圳市的医师将可在深圳多点执业，不再受到地点、数量的限制，这意味着深圳将首次试点自由多点执业。这是最值得关注的一条新规。按照广东省的设计，医改新***重点强调了在基层加强全科医生制度的关键举措，通过规范化培养、转岗培训和设置特岗等方式加强全科医生队伍建设，到2015年，为基层培养全科医生1.5万名以上，每个乡镇卫生院都有全科医生。同时还将积极推进家庭签约医生服务模式，逐步建立全科医生与居民契约服务关系。
“建立大医院与基层的人才柔性流动方式，会提高基层的用药水平。”前述专家认为，广东大力开展平价医院、平价诊室、平价药包和平价药店建设试点工作，力争2015年底县域范围内至少有1家平价医院，部分三级医院设立平价诊室，在乡镇卫生院推行平价药包服务，并在2015年底前建设100家药品平价商店。
中药新药篇5
中药新药研究具有系统性、阶段性和复杂性的特点,其研究涉及药学、药效毒理、临床等多方面的内容。每一方面的研究内容都包含大量的试验,通过这些研究获得科学的试验证据,以了解和确认药品的安全性、有效性和质量可控性。对研究用样品进行良好的质量控制,用质量均一的样品进行研究是正确认识药品安全性、有效性、质量可控性的前提,也有利于对试验过程中出现的问题进行分析。笔者拟对目前中药新药药理毒理研究用样品在质量控制方面的注意事项进行初步分析和讨论,供同行参考。
1 中药新药研究用样品进行质量控制的必要性
中药新药研究的系统性要求对研究用样品进行良好的质量控制。新药研究需要多学科协同,运用不同方法,从不同角度对相同的对象进行研究。如果中药新药的药效、毒理等研究中使用了不同批次的样品,则可能因样品的质量差异较大,而难以准确判断药品的安全性和有效性。特别是当新药研究的不同试验分别由不同单位承担时,尤其需要关注研究用样品质量的均一性,并进行严格的质量控制。
中药新药研究的阶段性要求对研究用样品进行良好的质量控制。在新药研究的不同阶段,药材、工艺及稳定性等研究的成熟程度不同,样品的质量也有一定的差异。故需要将研究用样品的质量波动控制在一定的范围内,才能保证不同阶段研究结果之间的衔接。一般而言,药理毒理研究用样品、临床试验用样品,以及大生产样品的质量应基本一致,这样才能使临床前研究结果为临床试验提供可靠的参考,使临床试验准确反映上市后产品的有效性及基本的安全性信息。尤其当新药研究的时间跨度较大时,需要关注不同研究阶段所用样品质量的均一性。
中药新药成分的复杂性要求对研究用样品进行良好的质量控制。由于中药新药所含成分相对复杂,大多数中药复方制剂的有效成分、毒性成分都不十分明确,且影响中药质量的因素较多,需要从原辅料、制备工艺、质量检验、贮存条件、包装等多方面进行全过程的控制,才能保证中药新药研究用不同批次产品质量的相对一致,保证研究结果准确、可靠,并经得起重复。
2 药效毒理研究用样品的质量控制
中药药效毒理研究用样品的形式一般有药材粉末、浸膏(包括经调节ph或渗透压、除鞣质、加表面活性剂、增稠剂等处理后的浸膏)、有效成分及有效部位、制剂、含药血清等,应根据研究需要制备符合相应要求的样品。
2.1 样品的制备
一般应在处方、工艺等基本确定后,在中试以上规模制备样品。以浸膏等中间体的形式给药时,可采用中试规模的中间体为样品。
2.1.1 药材粉末
往往需要加一定量的水,将药粉混匀后以混悬液的形式给药。此时需关注药粉混悬的均匀度,特别是当处方中含矿物药或不同药材粉末的相对密度相差较大时,需避免不同相对密度药材粉末分布不均匀的现象,每次吸取混悬液时应充分混匀；必要时可添加助悬剂,并充分搅拌,但需说明其种类、用量及加入方式等。
2.1.2 浸膏
在进行药效毒理研究时,往往需要设立多个不同给药剂量组,一般可通过改变浸膏中所含生药量(浓度)或给药容量来解决。应说明样品的完整制备过程,避免不同批次样品在制备过程中可能的质量差异。如提取物浓缩或干燥的方法或条件(温度、压力、受热时间等)不同,对样品中所含成分可能产生不同的影响。研究过程中,如给予试验动物染菌的样品,可能引起动物的炎性反应等,影响试验结果。可根据情况对浸膏进行必要的灭菌处理,以保证卫生学符合要求,应详细说明灭菌的方法和条件,并尽量与制剂的灭菌方法和条件相近,避免灭菌条件过于剧烈而破坏药物的成分。
2.1.2.1 整体试验用浸膏
①水溶性浸膏：浓度合适的可直接给药。当样品为相对密度较大的浸膏或干浸膏时,为方便给药和剂量的准确分配,往往需要加水稀释,此时需说明为保证样品的均匀性而采取的措施,如搅拌的方式和条件等。②脂溶性浸膏：可采用多种方式使药物成分均匀分散,以便于给药,如加入适量表面活性剂增溶后给药；或加入高分子材料并采用固体分散技术制成固体分散体,分散后给药；或将干浸膏分散于水中,加入增稠剂并搅拌制成均匀的混悬液后给药等。浸膏的这些处理可能会改变药物的吸收利用情况,从而对样品的安全性及有效性产生影响,需慎重选择样品的处理方式,并进行相应的研究。
2.1.2.2 离体试验用浸膏
此类试验包括离体组织器官、细胞及分子水平试验等,所用样品往往需要进行预处理,如调节渗透压及ph值,离心或过滤,排除鞣质或金属离子等杂质的干扰等。需尽可能在模拟人体内环境下进行试验,并进行细胞毒或其他干扰试验。此时,应关注向样品中加入的ph及渗透压调节剂等的种类及用量,样品处理的方法和条件等。
2.1.3 有效成分及有效部位
一般可用适当溶媒溶解或混悬后给药,难溶性药物可采用与难溶性浸膏相同的方法处理；特殊制剂需以完整的制剂形式给药。
2.1.4 制剂
在制剂对药物的吸收利用影响较大或给药途径特殊的情况下,应以制剂的形式给药,如缓控释制剂、注射剂、肠溶制剂、外用制剂等。为适应不同给药剂量的需要,固体制剂可通过调整辅料用量制成含生药量不同的规格；液体制剂通过调整溶媒量制成含药浓度不同的规格；皮肤给药的外用制剂可制成面积不同或含药物量不同的规格等。毒理研究中为充分暴露药物的毒性,应尽可能提高制剂中药物的含量(或浓度),如注射剂可专门制备含药量较高的规格(提高药物含量,降低辅料用量,并保持渗透压平衡)；外用制剂也可通过提高制剂的含药量、增大与皮肤接触的有效面积等方法充分暴露毒性。
一般应以中试以上规模的样品作为供试品,特殊情况下也可以在较小的规模下(仅指制剂成型部分)制备供试样品。如因人用制剂的规格较大,不便于给药,可制成供小鼠用的小胶囊等专用规格进行研究；但缓控释制剂、注射剂等制剂的成型工艺应在中试以上规模进行,以避免制剂工艺的差异对药物成分及其吸收利用产生影响。肠溶制剂可用肠溶胶囊、肠溶片等形式直接给药。缓控释制剂应在不破坏制剂的情况下给药,避免对制剂的控释膜、制剂形态等的损伤。
2.1.5 含药血清
需明确制备含药血清的详细方法,如动物的情况(动物品系、等级、性别、体重、健康状况等)、样品情况、给药剂量、给药周期(包括每日给药次数、连续给药天数等)、取血方式和时间、血清灭活及保存的方法及条件等。
2.2 样品的检验
以浸膏或其他中间体为试验供试品的,应参照制剂的质量标准进行检验,并推算指标成分的含量、限量检查等是否符合要求；以不同规格制剂为供试样品的,同样可参照制剂质量标准进行检验,并按规格进行折算。为较好控制浸膏等样品的质量,应根据需要建立有针对性的质控指标和方法,并明确质控要求,如应对浸膏的相对密度、微生物限度等进行控制。
2.3 样品的稳定性
以制剂形式给药的,可参考制剂稳定性研究结果确定合适的有效期及贮存条件,并在制剂的有效期内进行试验。
以浸膏形式给药的,需要研究在所用包装下浸膏的有效期及贮存条件(相关稳定性研究资料应附在相应试验资料后)。如应保证长期毒性研究用浸膏在试验期间的质量稳定,避免因长期存放在不合适条件下对样品质量的影响。可向浸膏中加入适量防腐剂,但应关注其种类及用量是否符合要求,是否影响其生物活性。应明确样品的使用要求,如密封于玻璃瓶或药用塑料瓶中的浸膏,开封后如不能一次用完,需在低温下密闭保存,并在规定的时间内使用。必要时应选择合适的装量规格,使浸膏在开封后的较短时间内用完。浸膏给药的,还应采用符合药用要求的包装材料包装,并在包装上标明品名、批号、贮存条件及有效期等。
3 常见问题
新药的药效毒理研究中,与样品有关的常见问题有：①研究过程中,对处方、工艺等进行过多次调整,但未采用处方及工艺最终确定后生产的样品为研究对象进行药效毒理研究,而采用中间过程样品的研究数据替代；或者生产规模较小,在中试以下规模制备样品,其质量与临床试验用样品相差较大,难以为临床试验提供可靠的参考。②申请注册的资料中,研究样品的背景不明确,如所用药材的产地、基原及质量状况不明；样品的批号、制备工艺参数,以及所用原辅料等情况不明；样品中所含药材量不明,难以准确分析不同试验结果之间的关联等。
4 建议
中药新药篇6
关键词 中药新药 研究开发 现状 方法
21世纪将是科学技术发展突飞猛进的时代，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。本文试论世纪之交中药新药研究开发现状及思考，以期加快中药新药创新的步伐。
一、现状
美国辉瑞公司生产***男性功能障碍的药物——“伟哥”，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国fda批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药［1，2］。
中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元［2］。德国dr schwabe生产的银杏叶提取物制剂tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分，胡黄连中提取的“胡黄连素”，用于***漫性乙肝，以及来自巴戟天根的一种新型成分“bacoside”，作为增智药品，用于提高人的记忆力［3］。
我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册，其中一类新药占11.5%，二类占6.5%，三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重［4］。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了大量结构改造工作，成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用***药棉酚也受到国内外重视。
中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国fda进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(ind)预审，实现了中药的历史性突破［5］，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。
二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考
1. 加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药
1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为***卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉类生物碱的研究，导致了镇痛药***的发现。我国学者从实践中总结了宝贵经验，归纳上升到理论(1)生物同型基取代说，(2)活性成分相结合，(3)受体假说，(4)药物潜伏化，(5)中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路［6］。
2. 进行新药的二次开发
对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙［1］。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪皂甙ⅲ、ⅳ、ⅵ***心力衰竭有效，以黄芪皂甙ⅳ疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近信息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙rf，可能作为新型非成瘾性高效止痛剂［6］。
3. 从古方、验方研究开发中药新药
古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是***慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分得有效成分靛玉红，再经结构改造合成了“异靛甲”，其疗效更高，毒性更小。***教授等对民间用于***淋巴结核、皮肤癌等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病临床***的“人间奇迹”。
4. 加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平
中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造有中国特色的新医药学。
中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医***重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的***方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色［4］。
乔延江等从化学的角度对有效中药复方研究进行了全面的探讨［7］。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。因此，越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一，用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可用于复方质量控制的模式，并对未知样本进行识别。直接试验方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结果；直接试验设计运用蒙托卡洛方法，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效实验，经分析、整和、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方。
确定复方有效部位，探讨有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药，推动中药走向世界。
5. 将生物技术应用于中药新药的研究
应用生物技术特别是基因工程，对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控、发酵培养条件的调控，可以大大增加有效成分的含量，在研制开发中药新药的过程中，对活性成分的分离纯化，构效关系的研究，定向诱导有效活性成分的生成，新剂型、新工艺的研制等都可应用生物技术［8］。
6. 测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证
长期以来检测中药及其制剂是以tlc、hplc等为主，这些手段所提供的参数，如rf值、tr值等都不是绝对的，而是仪器设备依存的；作为标准参数，尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看，联用技术将会逐渐替代***的分离和分析仪器。气质联用(gc/mc)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱联用(gc/ftir)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱?质谱联用(gc/ftir/ms)用于中药挥发性样品分析。电喷雾(esi)或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来，进行质谱分析，从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越，如质荷比，是一个物理参数，不会受仪器和实验条件不同变化，容易建立标准谱***库；质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数；对于一些非极性成分可以应用大气压化学电离(apci)。除上述优点外，还提供液相色谱?质谱(lc/ms)以及液相色谱?质谱?质谱(lc/ms/ms)联用等技术，亦可与新兴的分离技术如毛细管电泳(ce)相结合，使成分分离的能力大大提高；ce/ms和ce/ms/ms是研究中药复杂体系，尤其是复方的有力工具。此外超临界色谱(sfc)和高速逆流色谱(hsccc)在中药分析中颇为有用。
上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量析方面产生突破性的冲击，这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流［9］。
7. 制剂工艺现代新技术新方法的应用
如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术、模分离技术、超速离心技术等，以及干燥技术的喷雾干燥、冷冻干燥等。此外，尚有新辅料、固体分散技术和β?环糊精包合等技术的应用［4，10］。
8. 其它
重视中药新药新释药系统(drug delivery system,dds)的研究和海洋药物［6］及中药非处方药的研究开发。
开发恶性肿瘤，艾滋病，心脑血管疾病，肝病，感染性疾病，风湿及类风湿病，老年性常见病如前列腺肥大、骨质疏松、更年期综合症、糖尿病、老年性痴呆等，抗衰老及调节机体免***功能的补益类等具有高效、低毒、速效、长效的中药新药，将有很好的前景［11］。
三、结语
总之，中药新药的研究开发必须坚持以中医药理论和经验为基础，采用现代科学技术的方法，开展中西医药学相结合的研究方向，多学科的渗透与协作，推行国际规范，走真正创新之路，中药新药在21世纪必将创造辉煌!
参考文献
1 沈家祥等，中国药学杂志，1997；32(11)：667～671
2 马剑文，中国药房，1997；8(6)：243～249
3 徐铮奎，中国制药信息，1998；14(6)：14～15
4 冯孝章，中药新药与临床药理，1998；9(3)：134～137
5 本刊编辑部，国外医药·植物药分册，1998；13(6)：243～245
6 蔡定国，中药新药与临床药理，1998；9(3)：137～140
7 乔延江等，北京中医药大学学报，1998；21(5)：17～19
8 果德安，国外医药·植物药分册，1998；13(6)：257～262
9 梁曦云等，国外医药·植物药分册，1998；13(6)：250～254
中药新药篇7
关键词：高新技术；中药制药领域；分析
要想促进中药生产效率的进一步提高，就需要掌握好中药生产过程中的一些技术手段，在我国的传统中药生产过程中，其技术手段可以说是相对落后的，因此文中提出了一种新的技术手段，高新技术是集合先进理论研制出来的技术之一，可以帮助制药生产朝着自动化以及规模化的方向发展，本文重点对高新技术在中药制药过程中的应用情况进行了论述，希望能够对今后的生产效率有所帮助，更好的发挥药材自身所具有的价值，促进我国中药市场规模的进一步扩大。
1 高新技术在中药制药工程中的应用与分析
1.1 泡制全浸润工艺与装备
在中药制剂生产的过程中需要经过一系列的过程，这些过程都是十分复杂的，最终才能制成饮片，但是在临床医药***的过程中却具有十分显著的效果。在所有的工序中，其中一个比较重要的环节是浸润工艺，这不仅是重要的工艺环节之一，同时也是最后一道工序，在这一工序中对浸润的时间提出了严格的要求，因为时间过长或者过短都会对中药的生产造成一定的影响，因此需要在这一环节中具备完善的工艺以及设备，这样就能有效的控制不同药材的浸润时间。
1.2 动态提取技术
在生产中药的过程中，提纯技术又是比较重要的一个操作技术，在当前的提取技术应用过程中，主要采用的技术方式是乙醇以及水，在此基础上加以进一步的沉降，但是因为相应的设备比较落后，这样就会造成药物具有较低的使用效率，所以要想让药物得到更加充分的提炼，将药材的价值发挥出来，就需要进一步完善相应的提取技术，在动态提取技术的应用过程中，主要是在提取的过程中加入药材，采用机械化的方式进行提炼，保证药材中的有效成分能够得到最大化的提炼与溶解，同时还能对药物的相对浓度差加以进一步的保证，有效的促进药物溶出率的提高。
1.3 仿生技术
在生物学中具有仿生技术这一技术手段，将其应用在中药制药的过程中是具有十分显著的意义的，主要是对药物在人体内的使用情况加以进一步的模拟，这样有助于将药物研究以及分子技术有机的结合在一起，经过人体消化以后进而得到合理化设计的一种制药工艺，因为酸碱环境的不同，所以中药制剂在生产环境中所要求的溶解度标准也具有一定的差异性，只有选择出最为合适的酸碱值，才能更好的实现对药物的提取，保证药物的质量，促进其价值得到有效的发挥。
1.4 生物酶技术
生物酶技术也是经常应用到的一种技术，这一技术与仿生技术具有一定的相似性，主要是在生物工程技术以及酶工程技术的基础上加以进一步融合最终形成的技术手段，可以帮助对中药进行提取，在应用这项技术的过程中，主要采用了催化剂这一方式，生物酶就是一种高效的催化剂，其具备特殊的催化作用，采用这项技术可以保证让中药的成分得到最大化的发挥，并且在中药提取完成以后，其中是含有一定杂质的，在生物酶的作用下，可以帮助将这些杂质挥发掉，促进药物的浓度更高。
2 中药制剂应用高新技术应注意的问题
2.1 理论与实践相结合研究重要处方中的重要活性成分、部位或药物配比的关系
在进行中药研制的过程中，应该进一步确定其中所蕴含的活性成分，并且对有用的部分加以更加充分的利用，这样才能研制出高效的药物。中药药剂中包含的药剂成分是十分多样化的，为了保证相互之间能够得到有效的融合，同时让各个部分以及药物都达到良好的配比关系，就需要充分的运用先进的高新技术，将药物资源的应用加以进一步拓展。我国在目前的研究工作中，主要的方向是中药药性以及药物组成方面的研究，所以在药物量效方面的研究是缺失的。因此，我们在继承和发扬我国传统中医中药理论和处方方剂的基础上，要从理论研究与实验方式相结合的方式进行发展和研究。
2.2 中药产品的内在质量和技术含量是至关重要的问题
解决这个问题的办法是要求我们完善药物提取可控制行的强制化标准。目前，我国中药制药产业中经常发生的农药超标、重金属超标问题、中药制剂的理化性质问题、当前中药产业的生产效率和质量控制等问题已经有了很大程的提高和完善，同时也极大的促进了中药制药产业的发展。但是仍然还存在着尚待解决的问题。中药制剂的质量可控的重点工作就是中药处方各中药制剂的药性如何确定、如何检测，除了采用指纹***谱技术之外还需要我们研究更为实用的新技术。农药残留问题和重金属超标问题应该从药材的种植源头抓起，中药制剂的理化性质包括溶解率、缓释等问题的改进和药物易吸湿、霉变的稳定性问题必须依靠先进的技术和可靠的设备得以改变。对于中药制剂在药性的最大化保留和药物性质的稳定问题上应尽量采用新技术和新设备进行生产，而固体制剂应该改变以往的传统的生产模式，同样应该采用高新技术和先进的生产设备，例如新制粒技术、包衣技术、固体分散技术、包合物技术、包囊技术等。此外，为了药物的物理和化学性质的稳定应该采用先进的包装技术。
2.3 应用现代检测技术控制中药质量在当前的中药制药领域中
为了提高中药制药产业的生产技术和质量控制水平，大力发展想指纹***谱技术和其他的相关控制技术是十分有必要的，在未来应采用更加先进的高新技术，例如薄层色谱、高效液相色谱、气相色谱、毛细管电泳、并与二极管阵列检测器、质谱联用等。
结束语
随着科学技术的进步和发展，未来中药制药领域的高新技术和设备的使用的频率和数量将不断的增大。中药制药领域使用高新技术不但能提高整个产业的生产效率和药物制剂的质量，而且还会大大的促进我国中药制药领域的发展和繁荣。总而言之，为了提高中药制药的整体水平，在该产业领域就必须加大对高新技术的使用率和应用的程度。随着科学技术的日新月异，我们相信，未来的中药制药领域一定会有更加先进的科学技术应用到该领域中去。
参考文献
[1]付廷明来庆发.超高分子量聚乙烯纤维的发展与应用现状浅析[J].硅谷，2011，8（05）：22.
[2]徐少萍何熹.超临界流体萃取技术的应用及其发展[J].山东轻工业学院学报，2003，4（02）：45.
中药新药篇8
关键词： 整合药理学； 中药方剂； 方剂作用原理； 中药现代化
[收稿日期] 2013-12-31
[基金项目] 国家自然科学青年基金项目（81202793）；中国中医科学院自主选题项目（Z02063）
[通信作者] 杨洪***，博士，研究员，主要从事中药新药设计方法与技术研究，Tel：（010）64014411-2948，E-mail：
[作者简介] 许海玉，博士，副研究员，主要从事中药药代动力学和中药组效关系研究，E-mail：
中药方剂是中医临床***的主要形式和手段，探索中药方剂的化学物质实体与机体生命活动的交互规律，是揭示中药方剂***原理、发现中医原创思维科学价值的基本路径。中药方剂是一个复杂化学体系，生物机体也是一个复杂生命系统，使得中药方剂的化学物质实体与机体生命活动的交互规律研究，尚未形成有效模式和方法学体系，也就成为制约中药现代研究的瓶颈，是亟待突破的关键科学问题。当前的中药药理学基本往往沿用了西药药理学的研究方法和思路，对研究对象中药方剂的物质基础与机体生命活动的交互规律的层次性重视不够，也没有充分重视中药组效关系[1]，未能形成***的研究体系，学科特点不明确。面对中药方剂的化学物质实体与机体生命活动的交互规律研究，必须以多学科交叉、融合为基础，构建新的研究体系， 以满足“整体与局部研究相结合”，“体内ADME过程与活性评价相结合”、“计算、体外与体内相结合”等多层次、多环节的整合研究的需要，这一学科即为整合药理学。本文就整合药理学的研究背景、概念、研究内容及其应用领域等，探讨如下。
1 背景
中药方剂是中医临床***的基本形式，“药有个性之特长， 方有合群之妙用”，中药方剂通过配伍发挥临床疗效和降低毒性。与西药的单一“基因-疾病-药物”研究模式相比，中药方剂强调的是药物组合，“七情和合”是中药方剂配伍的基本原则，由此可见，“组效关系”是中药方剂研究的核心问题之一[1]。然而，中药方剂是复杂体系，机体同样是复杂体系，中药方剂***疾病的过程是2个复杂体系相互作用的过程，也就成为制约中药现代研究的瓶颈，是亟待突破的关键科学问题。
中药药理往往按照西医病理观点和***学原理来看待中药的临床应用价值，认识和解释中药的药理作用[2]。对于中药方剂研究，往往也是采用还原论的方法，如在药理活性导向下植物化学分离，主要有2种研究思路：先化学后药效或者先药效后化学[3]。该思路对单一成分药物的发现与研究比较适合，例如抗疟疾药物青蒿素发现就是通过这种研究思路获得的[4]，但是，对于大多数中药方剂，往往不是通过单一成分发挥***作用的，它往往割裂了成分与成分之间的协同作用。
随着组学技术的发展，系统生物学和网络生物学发展十分迅速，开始从生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）认识机体的生命活动规律[5]。特别是在2007年网络药理学的提出[6-7]，这些研究方法同样受到中医药学者青睐，被广泛应用到中药方剂的研究，取得许多可喜的成果。罗国安[8]提出了“系统-系统”的中药方剂研究模式，李梢[9]建立中药网络药理学研究平台，并成功应用于中药方剂作用机制的解析等。特别是***院士[10-11]通过系统生物学从“整体-器官-细胞-分子-基因”水平全面揭示了急性早幼粒白血病的发病机制及其复方黄黛片***的作用机制，到目前为止，是最具有里程碑意义的方剂作用机制研究的范例。但是，现在中药系统生物学和中药网络药理学研究重视中药方剂对机体的生物效应，往往忽视机体对药物的处置过程，即中药物质基础的体内过程研究，致使未能对中药方剂的化学物质实体与机体生命活动的交互规律的深入阐释。
当然，中药体内ADME过程研究受到中药学者高度重视，提出了一些新的研究思路并进行了大量的研究工作，如杨秀伟[12]提出了基于体内过程的中药有效成分和有效效应物质的发现策略，王喜***[13-15]建立血清药物化学的技术方法体系，并应用到多味中药或者中药方剂中研究，李川[16]从成药性特性[drug-like]角度鉴定了口服三七提取物后的药代标记物，王广基[17]基于曲线下面积（AUC0-∞）并自定义权重系数，对三七总皂苷进行多效应成分整合药代动力学研究。中药药代动力学研究促进了中药现代化发展，有些学者也开始尝试进行中药PK-PD模型的研究，但是，到目前为止，具有里程碑意义的研究范例尚比较缺乏。
为此，本课题组在不同层次上积极探索体内过程与活性评价相结合中药现代研究模式。在体外研究时，建立了“肠吸收-活性评价”联用模型，该模型具有稳定性强、重复性好和灵敏度高等优点，同时能排除未被吸收成分对药理活性的干扰[18]，并通过“肠吸收-血管活性”对不同厂家、不同批次的元胡止痛片含药肠吸收液进行舒张血管活性评价，基于灰色关联分析方法，构建了多成分组合与血管活性之间关联的数学模式，进行了“组效关系”解析，进而辨识出具有舒张血管活性的关键成分[19]，提高了中药质量评价水平[20-21]。在网络药理学研究方面，提出了基于体内ADME过程和网络药理学的中药现代研究思路[22]，并通过“化学指纹-代谢指纹-网络药理学”三维研究模式，系统地揭示元胡止痛片的药效物质基础及其作用机制[20-24]。
中药方剂的化学物质实体与机体生命活动的交互规律研究是十分复杂的过程，在某一环节上或者某一个方面，无论在研究技术方面还是研究内容方面都取得较好的研究结果，促进了中药方剂的现代化研究，但是，往往环节上关联不够，注重中药方剂的药代动力学研究时往往对药理学研究的深入不够，反之也一样。在研究层次上，已有从“整体-器官-细胞-分子-基因”水平复方黄黛片***急性早幼粒白血病的方剂作用机制研究成功范例，但是，对于大多数中药方剂来说，成分更加复杂，仅仅通过药理试验难以实现，需要计算与试验相结合。中药方剂的现代研究，需要加强整合，包括整体与局部的整合，宏观和微观的整合，体内ADME过程与活性评价的整合，计算与实验的整合，也就是进行整合药理学研究。
2 整合药理学概念和研究思路
整合药理学（integrative pharmacology， IP），是研究多成分药物与机体相互作用及其整合规律和作用原理的一门学科，是药理学研究的新领域，中药方剂物质实体与机体交互作用规律是整合药理学研究的关键科学问题之一，是中药学、化学、药代动力学、药理学、计算科学等多学科融合的交叉学科。整合药理学在中药现代研究中的应用思路，见***1，2。
由***2可知，整合药理学主要包括3个方面的内容：一是在计算层次上，通过对“药物溶出-肠内菌代谢-肠吸收-肝药酶代谢”等预测模块，并于计算生物学或者网络药理学相结合，从计算机虚拟角度进行中药方剂与体内相互作用研究；二是在体外试验层次上，通过整合“药物溶出-肠内菌代谢-肠吸收-肝药酶代谢”等体外模块，并于细胞、组织、器官等体外药理评价相结合，从而在体外试验角度进行中药方剂与体内相互作用研究；三是在整体动物试验上，进行体内药代动力学与药效学评价相结合研究，尤其是中药方剂代谢指纹
***1 中药现代研究的关键科学问题
Fig.1 The critical scientific problem of modern research on traditional Chinese medicine
***2 整合药理学在现代中药研究中应用思路
Fig.2 Research technical route of integrative pharmacology in traditional Chinese medicine
与系统生物学相结合，药代标志物与生物标志物相关联的中药方剂与体内相互作用研究。从多层次、环节的中药方剂与机体的相互作用关系研究，从而系统地、全面地揭示中药方剂的药效物质基础及其作用机制，为中药临床应用、质量评价、药效物质基础、方剂作用原理和中药新药研究等方面提供依据，促进中药的国际化和现代化发展。
3 整合药理学的主要内容
3.1 计算ADME复合模型与计算生物学/网络药理学整合研究 中药方剂主要是口服制剂，在体内经过一系列ADME 过程后到达靶标器官、靶组织，与分子靶标网络相互作用而发挥***作用，为此，笔者提出过基于体内ADME过程和网络药理学的中药现代研究思路[22]。中药方剂是复杂体系，在体内药物代谢过程十分复杂，与分子靶标网络相互作用过程更加复杂。仅通过试验研究费时、费力、费钱，同时，受到研究技术、手段的影响，有限研究难以进行[23-24]，例如，在中药方剂ADME研究时，微量化合物体内分析方法受到仪器的灵敏度影响建立难度大；在中药方剂代谢指纹与分子生物网络相互作用关联更加难以研究。然而，通过计算机的虚拟预测技术和生物信息技术的发展，为中药方剂与机体相互作用研究提供了有力的技术手段，受到了广泛重视。
在药代动力学研究方面，自从Lipinski[25]提出“五规则（Rule of 5）”，计算ADME早期预测技术发展十分迅速，多个ADME预测模式，包括肠道通透性[26]、口服生物利用度[27]、血脑屏障渗透性[28]和P450代谢[29]等代谢预测模块被建立，被广泛应用到早期药物成药性评价和先导化合物的发现，近年来，也被应用到中药方剂的药效物质筛选[30]和代谢产物的预测[24]。然而，现在ADME预测模块是基于单体化合物的构建了，往往没有考虑药物-药物相互作用（成分-成分之间相互作用），没有考虑成分是存在与复杂的中药方剂中，所以为了符合中药方剂特点，需要对现有ADME预测模块进行改良的。同时，现有的单一化ADME预测模块，应该发展“药物溶出-肠内菌代谢-肠吸收-肝脏代谢-组织分布”等ADME预测整合模型。
在药效学方面，随着计算机辅助药物分子设计方法（computer aided molecular design， CADD）迅速发展，基于计算机虚拟筛选被广泛应用到新药发现和药物设计研究，同样被应用到中药有效成分筛选研究[31]。尤其是网络药理学引起中医学者的广泛兴趣，被广泛应用到中药的药效物质基础与作用机制的研究[32-34]。然而，现在中药网络药理学研究，往往是通过中药数据库、文献中选用中药方剂中的原型成分，忽略了中药在体内的ADME过程，不符合中药方剂在体内与机体之间的相互作用实际情况。所以，整合药理学研究需要加强对中药方剂进行计算ADME过程与计算生物学/网络药理学整合研究，尤其是进行ADME预测整合模型与计算生物学/网络药理学整合研究，研究思路见见***3。
***3 通过计算ADME预测-计算生物学/网络药理学的结合研究
Fig.3 Integrative study of traditional Chinese medicine based on the ADME prediction and computational biology or network pharmacology
3.2 体外ADME复合模型与体外活性评价整合研究 体外试验能排出体内复杂环境的干扰，往往具有操作简便、敏感特异、条件易控等优点。在体外ADME方面，从“药物溶出-肠道菌群转化-肠道吸收到肝药酶代谢-血脑屏障”各个环节都已有成熟的体外模型，例如模拟胃肠道消化的仿生提取法[35]，模拟肠道吸收的Caco-2细胞模型法[36]和外翻肠囊法[37]、模拟肝脏代谢的肝微粒体体外孵育法[38]等。在体外活性评价方面，目前主要采用的方法有直接添加法和间接添加法 （血清药理学方法）。直接添加法，忽略了体内ADME过程，与中药方剂和机体之间的相互作用关系不一致。血清药理学同样存在一些局限性，血清中药物浓度非常低、基质干扰大，难以深入研究中药方剂与机体之间的相互作用关系。 近年来，有研究表明，未被吸收入血的成分未必就不是有效成分，有些成分是通过调节肠道菌群而发挥***作用[39]。
在体外试验研究时，整合药理学需要从体外ADME模型与体外活性评价相结合开展中药方剂研究，其研究思路见***4。一是加强体外ADME模型整合研究，建立“药物溶出-肠内菌代谢-肠吸收-肝脏代谢-组织分布”复合代谢模型，在体外代谢角度较好的模拟中药方剂在体内的药物代谢过程。二是体外ADME过程与体外活性评价相结合研究，即通过对中药方剂在体外代谢物（中药方剂体外代谢指纹）在细胞、组织和器官等水平上进行活性评价，并通过数据挖掘建立成分与活性之间关联，即中药方剂“组效关系”，从而从体外试验揭示中药方剂的药效物质基础及其作用机制。笔者[18]建立“肠吸收-血管活性”联用模型，并成功应用到元胡止痛方“组效关系”研究中，辨识关键性药效成分[19]。
***4 中药方剂体外ADME复合模型与体外活性评价整合研究思路
Fig.4 Integrative study of traditional Chinese medicine based on the complex ADME models and evaluation of bioactivities in vitro
3.3 基于整体的中药方剂的药物代谢研究与系统生物学整合研究 中药方剂是通过中药方剂代谢指纹与证候/疾病的分子生物网络相互作用而发挥***作用，所以，在整体动物水平，通过对中药方剂进行药物代谢动力学和系统生物学研究，尤其是随着新技术应用，提高了中药方剂的研究水平，更能系统地、全面地揭示中药方剂的作用原理。在药物代谢方面，液相-质谱联用仪等技术的飞速发展，在定量研究时，如UPLC-QQQ等仪器，能建立多成分同时测定的体内分析方法，尤其是微量成分的体内分析方法建立提供了技术手段。在定性研究时，高分辨质谱，如RRLC-Q-TOF等，通过精确分子量和碎片信息，以及进一步代谢产物预测软件，如MassHunter软件等，能高通量、快速的进行代谢产物分析[21]。在药理研究方面，系统生物学，包括基因组学、转录组学、蛋白组学和代谢组学等，被广泛应用到中药复方的药效物质基础和作用机制研究，能从分子水平认识中药方剂作用的机制。然而，从系统生物学的角度，多组学数据融合还面临许多问题，难以构建一张完整的疾病分子生物网络，同时，中药方剂的代谢指纹与证候/疾病分子生物网络相关性研究比较少。
基于整体的整合药理学研究，更加强调多组学数据融合，以及药代与药效关联性研究，见***5，主要包括以下内容：对中药复方进行较为系统的药物代谢研究，包括血清药物化学、组织药物化学以及多成分的药代动力学研究等，获得中药方剂代谢指纹及其代谢轨迹；通过系统生物学技术，包括基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学和网络药理学等，对中药复方进行系统地药理学研究，并加强多组学数据融合，获得中药方剂调节疾病失衡的分子生物网络；建立中药方剂代谢指纹与疾病的分子生物网络之间的关联，从“点-线-面”建立多维度的中药方剂与机体之间的相互作用关系；通过数据挖掘建立药代标志物与与生物标志物之间关联关系，即“组效关系”，以及构建多成分的“PK-PD”模型。
4 展望
整合药理学是多学科融合的交叉科学，强调多层次、多环节整合研究，重点发展多模块的整合，例如“药物溶出-肠道菌群转化-肠道吸收到肝药酶代谢-血脑屏障”在计算和体外整合研究，便于更好的模拟药物在体内ADME动态过程；在计算和体外研究，中药方剂对酶、细胞、器官的药理作用与整体药理学之间的关联等。整合药理学研究是采用“化学指纹-代谢指纹-分子生物网络-药理效应”多维研究模式，在靶标分子、细胞、组织、器官和整体等多个水平上，基本讲清证候/疾病的分子生物网络，基本讲清中药复方的化学成分及其在体内的药物代谢过程，以及基本讲清中药复方的分子生物网络和药理效应。整合药理学不仅可以被广泛应用到中药方剂药效物质基础、作用机制、配伍规律等方面，以促进中药现代研究水平，而且，可以探索多成分组合药物的研究方法，为开创中西医统一的新医药学奠定基础。
***5 基于整体的中药方剂的药物代谢研究与系统生物学整合研究思路
Fig.5 Integrative study of traditional Chinese medicine based on the ADME process and systems biology in vivo
[参考文献]
[1] 许海玉，唐仕欢，陈建新，等. 基于代谢组学的中药 “组效关系”研究思路与策略[J]. 世界科学技术――中医药现代化， 2011， 13 （1）： 30.
[2] 胡天佑，钟瑞基. 略论现代中药方剂研究的方向[J].中国药业，2004， 13 （2）： 9.
[3] 陈晓萌，陈畅，李德凤，等. 中药有效成分辨识的研究进展[J].中国实验方剂学杂志，2011， 17（12）： 249.
[4] Tu Y. The discovery of artemisinin （qinghaosu） and gifts from Chinese medicine[J].Nat Med，2011， 17（10）：1217.
[5] Zieglgnsberger W， Tlle T R. The pharmacology of pain signalling[J].Curr Opin Neurobiol，1993，3（4）：611.
[6] Hopkins A work pharmacology：the next paradigm in drug discovery[J]. Nat Chem Biol，2008，4：682.
[7] Hopkins A L. Network pharmacology[J]. Nat Bioteeh， 2007，25： 1110.
[8] 罗国安， 梁琼麟， 王义明， 等. 中医药系统生物学发展及展望[J].中国天然产物，2009， 7（4）： 242.
[9] Zhang B， Wang X， Li S. An integrative platform of TCM network pharmacology and its application on a herbal formula， Qing-Luo-Yin[J].Evid Based Complement Alternat Med，2013， doi： 10.1155/2013/456747.
[10] Wang L， Zhou G B， Liu P， et al. Dissection of mechanisms of Chinese medicinal formula realgar-indigo naturalis as an effective treatment for promyelocytic leukemia[J].Proc Natl Acad Sci USA，2008，105（12）： 4826.
[11] Zhang Q Y， Mao J H， Liu P， et al. A systems biology understanding of the synergistic effects of arsenic sulfide and imatinib in BCR/ABL-associated leukemia[J].Proc Natl Acad Sci USA，2009， 106（9）： 3378.
[12] 杨秀伟.基于体内过程的中药有效成分和有效效应物质的发现策略[J].中国中药杂志， 2007， 32（5）： 365.
[13] 王喜***. 中药血清药物化学的研究动态及发展趋势[J].中国中药杂志，2006， 31（10）： 789.
[14] Sun H， Wu F， Zhang A， et al. Profiling and identification of the absorbed constituents and metabolites of schisandra lignans by ultra-performance liquid chromatography coupled to mass spectrometry[J].Biomed Chromatogr，2013，27（11）： 1511.
[15] Wang H， Yan G， Zhang A， et al. Rapid discovery and global characterization of chemical constituents and rats metabolites of Phellodendri amurensis cortex by ultra-performance liquid chromatography-electrospray ionization/quadrupole-time-of-flight mass spectrometry coupled with pattern recognition approach[J]. Analyst， 2013，138（11）：3303.
[16] Liu H， Yang J， Du F， et al. Absorption and disposition of ginsenosides after oral ***istration of Panax notoginseng extract to rats[J].Drug Metab Dispos， 2009，37（12）：2290.
[17] 李晓宇，郝海平，王广基，等. 三七总皂苷多效应成分整合药代动力学研究[J].中国天然产物，2008，6（5）： 377.
[18] Zhang Y C， Xu H Y， Chen X M， et al. Study on the application of intestinal absorption in vitro coupled with bioactivity assessment in Yuanhu Zhitong preparation[J]. J Med Plants Res，2006，12： 1941.
[19] Xu H Y， Li K， Chen Y J， et al. Study on the absorbed fingerprint-efficacy of Yuanhu Zhitong tablet based on chemical analysis， vasorelaxation evaluation and data mining[J]. PloS One，2013， 8 （12）： e81135.
[20] Xu H Y， Zhang Y C， Tao Y， et al. Study of chemical fingerprint for Yuanhu Zhitong tablet by UPLC/Q-TOF-MS[J]. J Liquid Chromatogr Relat Technol， 2013， 36：1.
[21] Zhang Y C， Xu H Y， Chen X M， et al. Simultaneous quantification of 17 constituents from Yuanhu Zhitong tablet using rapid resolution liquid chromatography coupled with a triple quadrupole electrospray tandem mass spectrometry[J]. J Pharmaceut Biomed Anal， 2011， 56： 497.
[22] 许海玉，黄璐琦，卢朋. 基于体内ADME过程和网络药理学的中药现代研究思路[J].中国中药杂志，2012， 37（2）： 142.
[23] Tao Y， Xu H Y， Wang S S， et al. Identiflcation of the absorbed constituents after oral ***istration of Yuanhu Zhitong prescription extract and its pharmacokinetic study by rapid resolution liquid chromatography/quadrupole time-of-flight[J]. J Chromatogr B，2013， 935： 1.
[24] Xu H Y， Tao Y， Lu P， et al. A computational drug-target network for Yuanhu Zhitong prescription[J]. Evid Based Compl Alternat Med，2013， doi： 10.1155/2013/658531.
[25] Lipinski C A， Lombardo F， Dominy B W， et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings[J].Adv Drug Deliv Rev，1997，23： 3.
[26] Li Y，Wang Y，Yang L，et al. Impact of molecular hydrophobic field on passive diffusion，p-glycoprotein active efflux，and p-glycoprotein modulation of steroids[J].Int Electr J Mol Design，2006，5： 60.
[27] Yoshida F， Topliss J G. QSAR model for drug human oral bioavailability[J].J Med Chem，2000，43 （13） ： 2575.
[28] Clark D E. In silico prediction of blood-brain barrier permeation[J].Drug Discovery Today，2003，8（20） ： 927.
[29] Ai C，Li Y，Wang Y，et al. Insight into the effects of chiral isomers quinidine and quinine on CYP2D6 inhibition[J].Bioorg Med Chem Lett， 2009， 19（3）： 803.
[30] Li X X， Xu X， Wang J N， et al. A system-level investigation into the mechanisms of Chinese traditional medicine： compound danshen formula for cardiovascular disease treatment[J]. PLoS One， 2012，7（9）：e43918.
[31] Chan S M， Ye J M. Strategies for the discovery and development of anti-diabetic drugs from the natural products of traditional medicines[J].J Pharm Sci，2013， 16（2）： 207.
[32] Zhao J， Jiang P， Zhang W D. Molecular networks for the study of TCM pharmacology[J].Brief Bioinform，2010， 11： 417.
[33] Li S， Zhang B， Jiang D， et al. Herb network construction and co-module analysis for uncovering the combination rule of traditional Chinese herbal formulae[J].BMC Bioinformatics，2011，11 （S11）： S6.
[34] Li S. Network systems underlying traditional Chinese medicine syndrome and herb formula[J].Curr Bioinform，2009， 4 （3）： 188.
[35] 张兆旺，孙秀梅.半仿生提取法的特点与应用[J]. 提取技术与工艺， 2000， 2（1）： 35.
[36] 孙海燕，廖晓慧，彭光华. Caco-2细胞模型及其在食品营养物质吸收研究中的新进展[J].时珍国医国药，2007， 18 （10）： 2573.
[37] Wilson T H， Wiseman G. The use of sacs of evened small intestine for the study of the transference of substances from the mucosal to the serosal surface[J].Physiol， 1954，123（1）：116.
[38] 陈万平，孙翔，程鹏远. 体外药物肝代谢研究进展[J].第四***医大学学报， 2008，29 （9）： 861.
[39] 左风，严梅桢，周钟鸣. 肠道菌群对中药有效成分代谢作用的研究进展[J].中国中药杂志，2002， 27（8）： 568.
Integrative pharmacology： new paradigm of modernization of Chinese medicine
XU Hai-yu， YANG Hong-jun（Institute of Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China）
[Abstract] Chinese medicinal formulae（CMF） were often used in the clinics of traditional Chinese medicine （TCM） which were critical for modernization of Chinese medicine to shed light on the interaction between CMF and biological organisms. In current studies， correlation between system and part， macroscopic actions and microcosmic mechanism， ADME process and pharmacologic actions were often neglected. Thus， we put forward integrative pharmacology， which could integrate the correlation between CMF and biological organisms from multi-levels and multi-dimensional views. Integrative pharmacology would reveal the molecular mechanism of CMF for ailments treatment and screen out effective material systematically， which would be the new paradigm of TCM research.
中药新药篇9
不同阶段的临床试验都有相应的研究目的，中药新药临床试验的不同阶段同时有相应的适应证及证型的考虑。如Ⅱ期临床试验往往除了要对药物的适应证、剂量、疗程等做探索外，还需要考虑中药新药的中医证型。伦理委员会审查时也需要结合药物特点、前期临床实践、长期临床医案的经验总结资料，审查临床试验的设计是否在辨证论治的基础上选择了合适的证型范围;作为证型选择依据的资料、证据是否充分。Ⅲ期临床试验的目的通常是基于Ⅱ期临床试验探索的结果进行确证性的研究，伦理委员会审查时就应根据申请审查提交的Ⅱ期临床试验探索结果，考虑Ⅲ期临床试验选择的证型是否恰当，这是对中药新药试验风险考虑的要点之一，也是中药新药伦理审查不同于一般临床试验的特点之一。如某新药的组成中有补益阳气的红参、黄芪、杜仲等，或有以补益机体之阳为主的药物时，其适应症的证型就应为阳虚或阳气虚的病症，而那些有阴虚、阴虚发热证型的受试者则不属于纳入范围。这些内容的审查都与中医药理论和临床实践经验密不可分，伦理委员需要有扎实的中医药理论功底，同时还应具备丰富的临床实践经验。
2当与其他药物(特别是化学药)联合应用时，药物之间的相互作用及安全性问题
药物的相互作用往往是临床试验安全性的重要问题之一。当中药与其他药物尤其是与化学药联合应用时，往往不能完全或清晰阐明药物之间的相互协同/拮抗作用，这些协同/拮抗作用常常是引起药物安全性问题的重要原因，伦理委员会审查时应关注这些联合应用可能产生的安全性问题。如含红花、三七等活血化瘀中药的***药物，在临床试验中与基础用药华法林、阿司匹林等药物联合使用时，应考虑活血的协同作用，同时应关注安全性指标如凝血功能等情况。CFDA非常重视药物联合使用的安全性问题，经常在其网站公布药品不良反应信息。因此，这需要研究者、伦理委员会的共同关注及努力。同时，与其他药物(特别是化学药)联合使用时，伦理委员会还应关注方案中是否考虑了可能出现的合并用药的风险，这样的考虑应该以“应急预案”或“中止标准”出现，并在知情同意书中充分告知患者。这也是具体保护受试者的措施之一。
3用药剂量及疗程探索的依据
临床试验中的中药新药的用药剂量和疗程一般是根据药物正式进入临床前大量人体应用的经验及药物制剂过程中生药含量等因素制定的，伦理审查时应关注申请人提交的这些临床前人体应用数据是否可靠，从而审查用药剂量及疗程探索是否具有科学性、安全性。在临床试验的不同阶段，对用药剂量和疗程的研究目标是不同的，一般在Ⅰ期正常人体测试阶段，基于临床前动物试验的数据来评估药物的安全性和耐受性，并初步探索药物的剂量范围;Ⅱ期临床试验的Ⅱa期、或Ⅱb期将探索不同剂量、不同疗程;Ш期临床试验往往是确证性的研究。这三期需要伦理委员会根据不同试验阶段，结合疾病的特点和药物的特性，审查相应的证据性资料。对于超过药典或日常应用中的大剂量中药饮片，伦理委员会应审查其有无超剂量应用的依据，以及临床应用的可操作性。伦理委员应对药物的安全剂量及使用范围有充分的了解和认识，并具备良好的中医药基本知识。
4结合疗效评价方法(证候疗效或疾病疗效)评估受益与风险
伦理委员会的重要职责之一是评估临床试验的风险和受益。风险与受益评估不是一个技术性评估，它通常取决于社会通行的标准和受试者对风险和受益的判断，不同的伦理委员会可能对某一具体试验的风险和受益的评估结果有不同。风险有包括来自临床***过程中产生的医疗风险和来自临床试验的风险，伦理委员会需要考量的是试验风险，同时需要结合受试者的特征和临床特点，这使得考量风险和受益时又有实际的难度。伦理审查通过对风险的鉴别与评估，来确定风险已在可能的范围内最小化;同时结合中医临床疗效评价的方法(如证候疗效/疾病疗效)评估受试者预期的受益，从而确定风险与受益比是否合理。由于疗效评价的方法是科研设计中的重要内容，所以伦理委员会要综合考虑研究的整体性，并具备较高的科研素养，将中医药基本理论知识与科研方法学结合运用，考量、鉴别、评估临床研究的实际风险与临床***风险。临床试验的风险和受益不仅是初始审查需要考量的重要内容，在临床试验执行中，还需要通过跟踪审查对受试者的风险和受益进行持续伦理审查和评估。伦理委员会将审查申请人提交的年度进展报告，该报告中至少应包含受试者入组情况、严重不良事件发生情况，研究是否有新进展以及对现有研究的影响等，通过审查这些内容以判断研究对受试者的风险是否有改变。
5试验药物的辅料(掺和物)是否符合相关标准
药用辅料是药品的重要组成部分，直接影响药品的质量。一直以来，CFDA对药用辅料生产、使用、监管有明确的规定，伦理委员会在审查临床试验方案的同时，应关注临床试验用药物(含对照药物)的检测报告，以进一步审查临床试验的风险。相关的标准在CFDA的网站可以查询到。
6选择安慰剂作为对照的伦理要求
根据国际医学科学组织委员会(CIMOS)、《人体生物医学研究国际道德指南》及2008年世界医学会韩国首尔会议对《赫尔辛基宣言》补充和修订的伦理原则，临床试验的对照选择应符合如下要求:一般而言，诊断、***或预防性干预试验中对照组的受试者，应得到公认有效的干预;某些情况下，使用一个替代的对照，如安慰剂或“不***”，在伦理学上是可接受的，但应非常审慎。安慰剂可用于:①当前没有公认有效的干预措施时;②有充分的理由表明必须使用安慰剂来确定一种干预措施的有效性或安全性，并且如果采用其他公认有效的干预作为对照将会产生科学上不可靠的结果，而使用安慰剂不会增加受试者任何严重的，或不可逆损害的风险时。安慰剂使用必须极其谨慎。伦理委员会需要格外关注安慰剂使用的安全性、必要性、可操作性等具体细节。如心血管项目临床试验，伦理审查的焦点不仅集中在运动平板试验可能带来的风险，还要特别关注心血管疾病的临床试验是否可以采用安慰剂作对照。CFDA在2011年《中药、天然药物***冠心病心绞痛和女性更年期综合征临床研究技术指导原则》时明确指出:“对于限定于冠心病稳定性劳力性心绞痛分级I、Ⅱ级的患者，在短效抗心绞痛制剂的基础***下，用安慰剂对照是可行的。”这就提示安慰剂作对照项目的伦理审查，应着重关注安慰剂的选用是否有相应的应急措施和保护措施，而不应一概而论。
7改变中药传统给药途径或功能主治的药物临床试验
有些临床试验的试验用药不是药物传统的给药途径或传统的功能主治，这就需要关注改变给药途径或功能主治的药物是否安全可靠;是否具有可靠的安全性数据或证据;并且同时需要关注该药物原有的药性是否被改变;是否会对人体产生不良反应。如葛根与葛根素;黄芪与黄芪皂苷;人参与人参皂苷;红花与红花黄色素等。
8自命名、自拟方的中药复方制剂的临床试验
中药新药篇10
现今社会是个科学技术发展突飞猛进的时代,科学发展的综合化,技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征,这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。本文试论世纪之交中药新药研究开发现状及思考,以期加快中药新药创新的步伐。
1 现状
中药研究开发是国际热门课题,国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元;日本是较重视中药研究开发的国家,年销售额达1500亿日元美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后,1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案),不再要求草药产品是已知结构的单体纯品,而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家,达22亿美元。
我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1 141种中药新药通过注册,其中一类新药占11.5%,二类占6.5%,三、四类各占40%,五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少;对于三类新药的研制也多相重复,忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高;研制的整体水平不高,低水平重复现象严重。尽管如此,新药仍取得了很高的经济效益,占整个药品销售额10%以上,利润大约在20%以上。
中药的发展前景十分广阔,已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请,并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审,实现了中药的历史性突破,随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。
2 面向21世纪中药新药研究、开发的思考
2.1 加强天然产物活性成分研究,从中寻找一类新药 1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近70年来,我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究,从而发现临床上有用的原型药物,存在着极大的机遇,发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物,经结构修饰和改造,寻找疗效更高、结构更为简单,并且便于大生产的、安全有效的候选化合物,再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。我国学者从实践中总结了宝贵经验,归纳上升到理论:①生物同型基取代说;②活性成分相结合;③受体假说;④药物潜伏化;⑤中草药有效化学成分配位化学学说,并获得一些成果。总之,从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域,成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。
2.2 从古方、验方研究开发中药新药 古方、验方通常是千百年来临床经验总结,许多方剂疗效确切,这是我国的优势,是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是***慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药,从中分得有效成分靛玉红,再经结构改造合成了“异靛甲”,其疗效更高,毒性更小。***教授等对民间用于***淋巴结核、皮肤癌等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选,从复方到单味中药砒霜,又到化学纯三氧化二砷,终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液,创造了白血病临床***的“人间奇迹”。
2.3 加强中药有效部位研究,提高中药新药研制水平 中药有效部位研究,可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域,创造有中国特色的新医药学。
越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一,用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵,确定可用于复方质量控制的模式,并对未知样本进行识别。直接试验方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结果;直接试验设计运用蒙托卡洛方法,在规定的实验域内随机模拟取点,结合药效实验,经分析、整和、比较、评价等操作,最终确定“最优”复方。
确定复方有效部位,探讨有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使),建立复方量效关系,对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点,也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药,推动中药走向世界。
2.4 测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证
长期以来检测中药及其制剂是以TLC、HPLC等为主,这些手段所提供的参数,如Rf值、tR值等都不是绝对的,而是仪器设备依存的;作为标准参数,尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看,联用技术将会逐渐替代***的分离和分析仪器。电喷雾(ESI)或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来,进行质谱分析,从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越,如质荷比,是一个物理参数,不会受仪器和实验条件不同变化,容易建立标准谱***库;质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数。此外超临界色谱(SFC)和高速逆流色谱(HSCCC)在中药分析中颇为有用。
上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量析方面产生突破性的冲击,这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流。
3 结语
总之,中药新药的研究开发必须坚持以中医药理论和经验为基础,采用现代科学技术的方法,开展中西医药学相结合的研究方向,多学科的渗透与协作,推行国际规范,走真正创新之路,中药新药在21世纪必将创造辉煌!
参考文献
1 马剑文.中国药房,1997,8(6):243.249.