学文网抗肿瘤药篇1
1 资料与方法
本资料取自肿瘤医院2000～2001年药库微机管理系统出库消耗的抗肿瘤药的数量及批发金额，并参考了部分手工帐用药出库数据。为了明确体现各类抗肿瘤药的用药情况及发展前景，采用了金额排序的方法进行比较分析。
2 结果
2.1 2000～2001年抗肿瘤药类别、金额排序及增长率
2.1 2001年药物类别及金额 辅助药34种，占金额59.03%；其他抗肿瘤药36种，占17.23%；抗生素12种，占5.85%；烷化剂12种，占4.11%；植物药16种，11.54%；
2.2 2000年药物类别及金额 辅助药34种，占金额55%；其他抗肿瘤药28种，占19.35%；抗生素14种，占7.96%；烷化剂12种，占6.21%；植物药16种，8.40%。
3 分析与讨论
3.1 抗肿瘤药与药品总消耗情况 我院作为肿瘤专科医院，抗肿瘤药占有较大比重，现全院有病床1000余张。2000年，2001年抗肿瘤药消耗金额分别为这两年药品消耗总金额的70.09%。
3.2 抗肿瘤药物的开发前景 2000～2001年抗肿瘤辅助用药的金额均居首位，分别占肿瘤用药消耗总金额的55%、59.03%，是抗肿瘤***药消耗金额的1.2、1.4倍。由于辅助用药可减少放、化疗的毒副作用，增加患者的耐受性，提高患者的生存质量、促进临床化疗方案的顺利进行，越来越受到广大医务工作者和患者的青睐，具有良好发展前景。但由于抗肿瘤辅助用药的新品种增加过快，且价位较高，造成了抗肿瘤辅助用药消耗金额的持续增长。
抗肿瘤植物药增长迅速。2001年比2000年增长了72.61%，2000年前10位抗肿瘤***药中植物药只占1种，2001年上升为3种。已有几种植物来源的抗肿瘤药物在临床上推广应用，但继续从植物中开发亲的抗癌药将极具潜力。
植物用药发展的前景是非常可观的。2001年前10位抗肿瘤辅助药中，植物用药跃居榜首，3种植物用药的消耗金额占前10位辅助用药总金额的1/3以上。与传统的中草药相比植物用药具有有效成分含量高、分剂量准确、便于携带服用等优点。近年来临床上已逐渐推出了几种抗肿瘤植物用药，对肿瘤具有一定缓解作用，能抑制瘤体生长，提高人体免***力，且毒副作用较轻，受到医药工作者及患者的普遍关注。但这些新药较原来的老药价位普遍偏高，且价格提升幅度较大，给患者带来了一定的经济负担。
3.3 抗肿瘤资金消耗集中于少数新、特药品 2000～2001年前10位抗肿瘤药消耗金额分别占抗肿瘤药消耗总金额的31.11%。合资厂药品所占市场的份额增长明显，提高了临床抗肿瘤用药层次，与进口药相比具有明显价格优势，已有逐步取代进口抗肿瘤药的趋势。
3.4 临床用药还存一些不合理现象 大量资金集中于少数品种。造成这种状况的原因是多方面的：①生产销售方面的不适当宣传，甚至夸大疗效，使医师和肿瘤患者存在盲目崇尚心理。②现行的药品促销***策很不规范，有待医药行***部门不断完善。疗效是决定药品用量的重要指标，但临床用药中有促销方式对用量的影响更大，一些疗效一般配以精致包装的药品，在强有力的促销方式刺激下往往成了医院的畅销品种。③医药不分，以药养医的状况影响着临床医师的处方行为。④新药的价格制订体系存在着一定弊端，致使一些新上市的药品价格普遍偏高。大量厂家纷纷抢占市场，势必造成一些不合理竞争，产、销、用三个环节对经济效益存在着共同的追求目标，其过猛的增势是市场刺激的必然结果。
3.5 基本医疗保险用药目录对我院抗肿瘤药使用影响重大
我院共使用抗肿瘤药品种达100多个，金额排序前十位的药物除欧必停、卡培他滨外，其余皆为医保用药。自执行省医保药品目录以来，目录中新增加的品种如紫杉醇、奥沙利铂和拓扑替康则进入金额排序前十位的药物，而原在市医保药品目录中的氟铁龙未进入省医保药品目录，则用量大减。可见，医保用药目录很大程度影响临床对抗肿瘤药的使用。
抗肿瘤药篇2
临床上，许多肿瘤患者及其家属对中医药抗肿瘤的***效果表示怀疑，认为中医疗法只适合***缓症、轻症，而对急症、重症则毫无办法。因此，他们常常拒绝使用中医疗法。其实这种观念是完全错误的。国家中西医结合肿瘤学科主任、全***中医药学会副会长、南京***区福州总医院肿瘤科主任欧阳学农教授认为，中医药在抗肿瘤方面具有其他疗法无法比拟的优势。中医疗法不仅能有效防止癌细胞的转移和复发，提高患者的免***功能，还能弥补手术、化疗、生物***等疗法给人体带来的副作用，并能发挥较好的疗效，让患者能够“带瘤生存”，从而提高其生活质量，延长其生存期。
中医疗法***肿瘤的优势
欧阳学农教授表示，目前临床上对中医药抗肿瘤机制的研究，正在从细胞水平向分子水平、基因水平发展，并由单一成分向联合应用进行纵深的研究。在中医理论的指导下，应用中医疗法***肿瘤，将成为未来几年国内外学者的研究热点。
中医认为，肿瘤的发生发展是一个正虚邪实的过程，正气内虚是肿瘤发生发展的根本原因。因此，***肿瘤应根据患者的全身特点进行综合考虑，而不应只将***的重点局限于病灶本身。在临床上，中医可根据患者的具体情况对其进行灵活多变的有针对性的***，在提高人体机能、减轻放化疗的副作用、增强骨髓功能、提高食欲、增加体力、改善睡眠、促进手术康复、增加放化疗效果等方面均具有十分显著的作用。国外的多项研究证实，中药能有效地抑制肿瘤细胞的侵袭和转移，从而可对***癌、肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌及骨肉瘤等癌细胞的黏附和迁移起到明显的抑制作用。另外，尚未出现转移病灶的早中期肿瘤患者，使用中药进行***可有效地控制肿瘤细胞的转移和扩散，从而增加手术、介入等***手段的成功率。而对于已经发展为全身性病变的晚期肿瘤患者来说，使用中药进行***可起到增效减毒的作用，不仅能提高放化疗的疗效，减轻患者在放化疗过程中出现的消化道反应及免***、造血系统损害，还能明显提高患者的生存质量，延长其生存时间。
中医抗肿瘤还包括针灸、推拿按摩、气功等诸多方法。这些方法均可在一定程度上促进肿瘤患者的康复，维持其机体内环境的平衡，控制或抑制癌细胞的浸润，减轻放化疗过程中的副反应。临床实践证实，使用艾灸疗法对患者的足三里穴、内关穴及中脘穴进行艾灸能显著地减轻化疗所致的恶心呕吐症状。使用天麻、首乌、女贞子、旱莲草、当归、熟地、丹参、蒺藜、白芍、白芷等中药为肿瘤患者进行***，可有效地预防或减轻放化疗后的脱发症状。推拿按摩及针刺也可有效地减轻放化疗的毒副作用，缓解患者在放化疗后的疲劳感及癌性疼痛。
使用中药配合主流疗法***肿瘤具有增效减毒的作用
欧阳学农教授指出，使用中药配合化疗、放疗、手术、生物***、热疗等5种主流的抗肿瘤疗法可起到增效减毒的作用，能最大限度地发挥主流疗法的疗效，同时减轻其毒副作用。
研究证实，中药对化学药物具有增敏的作用。使用具有固本、扶正、祛邪等功效的中药与化疗配合，不仅可以提高化疗的疗效，降低不良反应的发生率，还有助于提高患者的免***力，改善其血液指标，进而缓解其在***过程中出现的各种不适症状，提高其生存的质量。
在应用中药配合放疗时，临床上常用活血化瘀法、益气培本法、养阴扶正法、化痰散结法来提高放疗的疗效，减轻其毒副反应。例如，应用玄参、麦冬、生地黄、浙贝母、牡丹皮、玉竹、天花粉、甘草等中药配合放疗对鼻咽癌患者进行***的临床疗效明显优于单纯对其进行放疗，且患者的淋巴结缩小明显，放疗后残留灶的消退时间也明显缩短，毒副作用也较轻。
在肿瘤手术前后使用中药对肿瘤患者进行***，不仅能提高手术的疗效，加快其身体的康复，还能预防和降低术后复发及远端转移的风险。比如，伴有气血两虚者，可选用八珍汤加黄芪、大枣、首乌、砂仁等补气养血和胃之品进行***；伴有痰瘀互结者，可选用二陈汤加桃仁、川红花、当归、赤芍等活血化瘀之品进行***；伴有气阴两虚者，可选用生脉散加黄芪、地黄、白芍、天门冬等益气养阴之品进行***。
中医药疗法与生物疗法对患者均具有调节免***功能、增强抵抗力、诱导宿主反应、促进肿瘤细胞分化、增强患者对放化疗的耐受性等作用。在临床上，将二者结合运用，不仅能提高***的效果，还能提高患者的生存质量。随着“带瘤生存、重视生活质量”等肿瘤***理念的深入，中医药疗法越来越广泛地应用于晚期肿瘤患者的生物***中。
应用中医药疗法与热疗相配合时，以热疗为“君”，推进“阳”的运动，促进“阳化气”的过程，抑制“阴成形”的过程，蒸解寒凝，直取肿瘤，同时以具有抗癌功效的中药为“臣”，在发挥中药抗癌作用的基础上，增加热疗的敏感性。此外，热疗还能加快中药的反应速度，而中药又能提高热疗的效果。因此，中医药疗法与热疗相辅相成，在改善恶性肿瘤患者免***力及生活质量等方面具有疗效叠加的作用。
用中草药抗癌也须防“毒”
中草药并非完全没有毒副作用。目前临床上使用的许多抗癌中药都有一定的毒副作用，若使用不当，可引起全身中毒反应、脏器功能损害、药物性过敏反应及身体不适等症状。目前，临床上常用的抗癌中药有斑蝥、全蝎、水蛭、蜣螂、蜈蚣、蟾蜍、巴豆、硇砂等。这类药物大多效强功捷，若用之得当，则可立起沉疴，若用之失当，则可引起中毒。另外，本身具有毒性成分的中药还有番木鳖、汉防己、乌头、莪术等，其主要毒性成分是生物碱，可对人的中枢神经系统产生先兴奋后抑制的作用。
除了中药本身具有毒性以外，辨证用药不准、配伍失误、炮制不当、误食误用、药品质量不高也是引发上述毒副反应的重要原因。此外，即使本身毒性不大的一些常用药物，如果大剂量或超疗程长期服用，亦可使患者出现过敏、中毒等情况。
对于抗癌药物而言，绝对安全的药物几乎是不存在的。而中医恰恰就是利用部分中药的毒性、偏性来***肿瘤的。但总的来说，中药所引起的不良反应远比人工合成类药物所引起的不良反应轻微得多。
研究证实，人体本身就具有一定的排毒、解毒功能。此外，某些中药所含有的糖类、维生素等物质在进入人体后可转化为葡萄糖、葡糖醛酸，具有帮助人体解毒的作用。而有些中药所含有的蛋白质、胶质，可保护人的胃黏膜，阻碍有毒成分的吸收，还可以与生物碱等有毒成分结合，并将其排出体外，从而达到消除药物毒性和减轻不良反应的目的。
中医认为，邪毒结于体内是肿瘤形成的根本。毒陷邪深，非攻不克，故中医常用有毒之品，借其性峻力猛攻之，即中医疗法中常用的“以毒攻毒法”。因此，某些本身具有毒性的药物，大多具有抗癌抑癌的功效，故在患者正气尚未衰竭的情况下，可借其毒性来抑制肿瘤。然而，临床上绝大多数肿瘤患者的正气多已受损，因此不能一味猛烈攻伐，须慎重掌握用药的剂量，并严格把握用药的时机与方法，同时配合具有扶正功效的药物对其进行调理，方能收到预期的效果。
抗肿瘤药篇3
关键词：NSAIDs 诱导 抗肿瘤 COX-1 COX-2
非甾体类抗炎药NSAIDs是一类解热镇痛抗炎的药物， 通过阻断前列腺素PGs的合成 ，从而实现抗炎止痛解热的作用。近年来研究多见于其非COXs依赖性途径，即NSAIDs抑制肿瘤的活性可能与其作为环氧合酶-2抑制剂无关的众多途径 ，希望借此能找到新药***的靶位。
NSAIDs主要作用机理
1 COX-2依赖性途径
环氧合酶是PG合成的关键酶，在体内有两种异构体，即COX-1 和COX-2
1.1 COX-2 的过表达导致PG的增加 PGs是一种较强的免***抑制剂，能抑制免***系统的监视作用，有利于癌细胞免***逃逸[1]，抑制机体对肿瘤细胞的局部免***作用
1.2 COX-2促进细胞增殖和抑制细胞凋亡使DNA受损的细胞生存期延长
APC、 ras、p53等基因的突变均使COX-2 的表达水平增高，从而催化合成大量的PG，导致细胞增殖 1.3 COX-2具有过氧化酶活性 可催化氨基酸形成具有诱变作用的丙二醛，直接激活癌基因或引起 p53等抑癌基因突变 。COX-2 的过氧化酶活性对底物作用的非特异性，有可能在催化PGG2生成PGH2的同时 ，将非活化的致癌物与DNA作用 产生基底内收 ，从而影响抑癌基因导致肿瘤产生 1.4 COX-2能通过促进内皮细胞迁移和管腔的形成 刺激血管形成，为肿瘤生长和转移提供必需的营养 。PGS合成增加，COX-2上调产物均会促进细胞的增生和血管的形成并抑制免***监视 ，都有利于恶性组织细胞的生长 1.5 COX-2具有促进血行性传播的作用 NSAIDs的抗血管生成作用主要通过抑制COX-2的活性 ，进而减少PGE2、TXA2 等PGs的生成 ，同时阻断VEGF、bFGF 等的释放而实现 2 非COX -2依赖性途径
NSAIDs对肿瘤细胞的抑制作用并不完全依赖COX-2，还有其他***的途径，甲氨磺先对HT-29和S/KS细胞系的抗增殖作用有剂量依赖性，它不影响细胞的周期，即使没有COX-2蛋白的表达也能够诱导细胞的凋亡。主要有以下几个途径 。 2.1 通过抑制核因子NF-κB 核因子κB对宿主反应和激活基因表达有重要控制趋化作用 、生长因子、细胞黏附分子和一些畸形反应蛋白基因在健康或病理状态时的表达，可抑制凋亡是基因表达 、信号通道变化的关键点 。NSAIDs通过抑制核因子NF-κB核内移位的作用来诱导肿瘤的凋亡。NF-κB也能拮抗化疗药对肿瘤的促凋亡和抑制增殖作用，在NF-κB受抑制的情况下 ，化疗药更能有效发挥作用 ，因此有效的抗肿瘤药应包括NF-κB抑制剂 2.2半胱天冬酶活性的途径
半胱天冬酶以酶原形式存在，是细胞开始凋亡的标志。细胞色素C与Apaf-1共同作用上调半胱天冬酶 -9 的表达，而半胱天冬酶-9正向调节半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-8的表达。NSAIDS诱导的凋亡与半胱天冬酶有关 ，但引发半胱天冬酶活性增加的机制还未明确 ，有可能与细胞色素C的活性增加有关 2.3 对其他凋亡相关因子表达的影响 NSAIDS可上调c-myc 和野生型p53的表达 ，抑制促细胞更新的重要基因bcl-2而诱导癌细胞凋亡。NSAIDS还下调生长因子的表达而促进细胞凋。NSAIDS可调节原癌基因和抑癌基因的表达，影响生长因子活性 ，抑制肿瘤细胞增殖与分化 2.4 磷酸戊糖途径和活性氧 活性氧ROS是抑制肿瘤生长的重要因素。磷酸戊糖途径的限速酶 6-磷酸葡萄糖脱氢酶G6PDH 及此途径合成的还原型辅酶II（NADPH）可抑制ROS的促凋亡作用。NSAIDS诱导凋亡时，细胞ROS活性增加。ROS的增加可能是由于NSAIDS干扰线粒体能量代谢，特别是氧化磷酸化，它含有的羧基能把氧化和磷酸化分离，也可能是抑制G6PDH和其他脑 、心和组织的磷酸戊糖途径 。2.5 通过诱导RECK基因的途径 RECK是最近发现的一种新型机制金属蛋白酶抑制剂MMP，在肿瘤组织中低表达或不表达。目前认为其能在转录后水平抑制至少三种 MMP：MMP -2，MMP -9 及 MT1 - MMP，进而抑制肿瘤的血管形成及转移。NSAIDs可以上调RECK基因的表达，进而抑制MMP活性[2]。由于RECK为膜锚定糖蛋白，因此应用免***荧光染色技术检测细胞表面RECK的表达。结果表明，在NSAIDs***后，RECK蛋白的荧光强度明显增加。而且NSAIDs诱导的RECK高表达与MMP-2活性下降有关。NSAIDs在体内及体外均发挥着强大的抗血管形成及抗转移活性。NSAIDs还能通过不同的途径调节 MMP的活性，检测 NSAIDs提高 RECK的表达水平以抑制 MMP活性的可能。
结论：虽然NSAIDs在预防肿瘤的发生、抑制肿瘤的生长、转移及在动物实验中取得了较好的肯定效果，但至今其临床应用仍然受限，主要是由于许多问题尚待解决。因此关于 NSAIDs的抗肿瘤药物研究应包括 ：1弄清NSAIDs对人体抗肿瘤的各种具体的机制 2找到或合成安全、不良反应小的抗肿瘤药 3大范围长期随访临床随机试验的病人
参考文献：
抗肿瘤药篇4
1给药剂量
药物不同剂量产生的药理作用也不同。一般来说，在一定范围内剂量越大，药物浓度越高，作用越强。但有些药物超出一定范围以外，药物作用不但不会继续增强，反而毒性增大。抗肿瘤药物铂类衍生物的肾毒性多呈剂量依赖性，小剂量单次使用肾毒性很小，大剂量或多次应用的肾毒性加大。如顺铂肾毒性与剂量呈正比，单次剂量5Omg/m少导致急性肾功能衰竭，常规剂量(50-100mg/ m)时即可出现肾功能不全。随着剂量增加，肾毒性相应增加。卡氮芥150-200 mg/ m即有肾毒性，更大剂量还可产生肝毒性和肺纤维化。目前将化疗药物经动脉导管灌注病变部位，取得了很好的***效果，尤其在肝癌的姑息***中，但药物的剂量与肝纤维化的形成及加重有关，过大剂量化疗药物对肝细胞形成直接损害。肝细胞损伤是肝纤维化的重要启动因素，损伤或坏死细胞对周围非实质细胞不断刺激导致体内胶原纤维合成亢进，而降解被抑制。另外，药物的作用还促使各种细胞因子增加，促进了胶原纤维的形成。在不明显影响抗肿瘤作用的情况下，适当减少化疗药物的用量可能不会影响预后，还能够较好的保护肝脏功能，明显的降低术后不良反应的发生率。有研究表明部分传统的化疗药物在小剂量、反复多次的给药方式下，反映出很强的阻止血管生成作用，起到抑制肿瘤细胞生长的作用，有学者就把这种小剂量、高频率的给药方式称为小剂量化疗(节律性化疗)或者抗血管生成化疗。这是因为化疗药物的作用机制是通过杀伤或抑制增殖中的肿瘤细胞DNA合成和干扰微血管的正常功能，对肿瘤细胞和内皮细胞均起到作用，内皮细胞具有较高的修复能力，在较长的化学药物***间隔期内，内皮细胞可获得修复。而采用小剂量、高频率的给药，可以有效抑制血管内皮细胞的修复、增殖，同时也可减轻化疗药物的骨髓抑制、肝肾功能损害等毒副作用。葱环类抗肿瘤药物多次给药较单次给药心脏毒性反应发生率要低。因此在使用抗肿瘤药物时不应单纯追求通过剂量来达到效果，而应严格把握剂量尽可能达到既有***效果，又能减小不良反应发生。
2给药途径
抗肿瘤药物最常见的给药途径有静脉给药、肌内注射、口服。大多数化疗药物有极强的刺激性，长时间静脉滴注可导致静脉炎。常用于******癌***的多柔比星、表柔比星、吡柔比星有很强的心脏毒性，静脉推注会加重其毒性，通常以静脉滴注给药。为了提高肿瘤所在部位的药物浓度，降低全身性药物毒副反应，抗肿瘤药物注射剂还可采用一些特殊的给药途径，如腔内给药、鞘内给药等，临床大都依据患者情况、肿瘤发生部位、化学药物的理化性质等因素来制定化疗方案和给药途径。如***胃癌常规化疗药物的常规给药方法，极大限制了药物的***作用。应用缓释药物系统以及采用腹腔灌注给药的方法，不仅对肿瘤组织产生靶向作用，而且能够控制药物释放的速率，缩短药物到达肿瘤组织的时间，延长药物与肿瘤的作用时间，使药物几乎完全释放，最大程度发挥对肿瘤的***作用，达到最佳的***效果。因此对给药途径的选择也十分重要，选用不当既达不到***效果，甚至出现药物不良反应。
3联合用药
抗肿瘤化疗中极为常用联合两种或两种以上的化疗药物，其目的在于增加疗效，降低毒性以及消除和延迟耐药性的发生。联合用药有使用几种不同药物的序贯疗法，也有同时采用几种药物的联合疗法，但并非所有的联合用药都比单种药物***为优，如奥沙利铂有着一定的血液毒性。单独用药时，可引起贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少。当与5-氟脲嘧啶联合应用时，中性粒细胞减少症及血小板减少症等血液学毒性呈显著增加。对消化系统，可引起恶心、呕叶、腹泻。这些症状有时很严重。当与5-氟脲嘧啶联合应用时，这些不良反应显著增加。因此联合应用化疗药物应遵循以下原则:从抗肿瘤作用生化原理考虑，从药物的敏感性考虑，从细胞周期增殖动力学考虑，从药动力学关系上考虑，从药物的毒性考虑。
3. 1多种化疗药物联合应用有报道多西他赛和顺铂联合应用，在减少顺铂用量的情况下，化疗有效率及中位生存期均明显优于单用足量顺铂，其原因可能为:顺铂用量的减少也减轻了其不良反应，患者更容易耐受化疗，营养状况也更容易得到改善，从而使机体的免***功能增强。另外，多西他赛可能有抑制肿瘤细胞清除顺铂2DNA复合物的作用，增强顺铂对肿瘤细胞的杀伤作用，对顺铂起到协同促进作用。姚宇锋等报道:多西他赛联合洛铂作为晚期***癌的挽救化疗，取得较好的效果。多西他赛为紫杉类药物，通过促进微管双聚体装配成微管，同时防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝***和增殖。而洛铂为铂类衍生物，其作用主要通过阻止肿瘤DNA复制，阻止细胞***而起到作用。两者联用既起到较好协同抗肿瘤作用，还使铂类衍生物特有的肾毒性，耳毒性及对造血系统的影响等不良反应，明显降低。
3. 2联合用药的顺序两种及以上抗肿瘤药物联用时，除增加疗效外，有时药物之间还可能产生较严重的不良反应。任海霞等网报道，顺铂与异环磷酞胺合用时，环磷酞胺的骨髓抑制、神经毒性和肾毒性等不良反应会大大加重，如果必须联合应用，应先用异环磷酞胺再用顺铂。顺铂与紫杉醇联合应用，顺铂可使紫杉醇的排泄减慢，故应先用紫杉醇再用顺铂。
4相关代谢酶
药物代谢都是通过转化为无活性物质，也可能从原来没有药理活性的物质转变为有活性的代谢物，也可生成不同活性的代谢物或有毒物质。这类过程均是由于肝微粒体混合功能氧化酶或非微粒体酶的作用。抗肿瘤药物也是通过代谢活化途径，代谢解毒途径来起到化疗作用。
4. 1抗肿瘤药物的代谢活化抗肿瘤前体药物在体内通过药物代谢酶代谢为具有抗肿瘤药理活性的代谢物。如细胞具有选择性活性的口服抗肿瘤药物，卡培他滨本身无细胞毒性，但可在肿瘤组织中通过肿瘤相关性血管因子胸腺磷酸化酶的作用转化为具有细胞毒性的52氟脉嚓吮(52Fu)，具有能够模拟持续输注52Fu的抗肿瘤作用和潜在的肿瘤部位优先活化的特点，使肿瘤组织中的52Fu浓度高于正常组织，一方而明显提高了疗效，另一方而最大程度降低了52Fu的不良反应。环磷酞胺和异环磷酞胺也是进入体内被肝脏或肿瘤组织内存在的过量的磷酞胺酶或磷酸酶水解，变成活化作用型的磷酞胺氮芥而起到抑制DNA的合成，也可干扰DNA的功能。
4. 2代谢解毒途径肝脏是药物的主要清除器官，肝脏清除分成肝脏代谢和胆汁排泄两种方式。肝脏富含药物I相代谢和II代谢所需的各种酶，其中以细胞色素P450酶最为重要。细胞色素P450酶是由各种各样的P450酶所组成的一个酶体系，根据其结构不一及氨基酸的排序的相似性，可以分为不同几个大类，每个大类又可以细分成几个小类。在人体中最重要的药物代谢酶有CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6, CYP2E1、CYP3 A4和CYP3 AS。P450酶存在有明显的种属差异，药物在动物和人体内的代谢途径和代谢产物是不同。多态性是P450酶的一个重要特征，是导致药物反应个体差异的一个重要原因。P450酶具有可诱导和可抑制性。即P450酶的量和活性会受到药物(或其他外源物)的影响，可能会影响药物本身的代谢，并可能会引起代谢性药物相互作用。此外经CYP3 A4代谢的抗肿瘤药物还有替尼泊贰、环磷酞胺、异环磷酞胺、他莫昔芬等。烷化剂环磷酞胺(CAP)、异环磷酞胺(IFO)在人体内主要通过CYP3 A4和CYP2 B6两条途径代谢，经CYP3 A4代谢产生4主经基活性代谢产物发挥抗肿瘤作用，而CYP2B6使其N位脱氯乙基化形成具有神经毒性而无抗肿瘤活性的代谢物。CYP1A2参与抗癌药他莫昔芬的代谢。CYPl A2具有多种单核普酸多态性(SNP) ,但是这变异体对酶活性的影响尚待进一步研究。研究表明，男胜肝脏CYPl A2的活性比女性高。他莫昔芬是激素依赖的***癌***的主要药物。除了CYPl A2外，CYP2A6,2B6,2D2E1及3 A4也参与他莫昔芬的代谢[00。其中CYP2C8催化紫杉醇的6班化。CYP2 C9参与替加氟、他莫昔芬、托瑞米芬、伊马替尼、环磷酞胺、异环磷酞胺等的代谢。
5时辰药理学
时辰药理又称时间药理学，是研究药物与人体生物周期性相互关系的一门学科。同一药物同等剂量因给药时间不同，作用也不一样。应根据机体对药物反应的节律性等因素来制定最佳的给药时间和剂量，真正做到按时给药，合理用药，以提高疗效，减少不良反应。周期调节的节律是抗肿瘤药物时辰药理学的关键所在。肿瘤细胞与正常细胞有着不同的生物钟，肿瘤细胞在0:00- 4:00时生长旺盛，生物活性最强，药物对其杀伤力最大，而对处于睡眠状态的细胞几乎没作用。针对其特点在这个时间段用药，既能杀灭肿瘤细胞，同时也避开了对白天生长较快的正常细胞的伤害，更好起到了化疗作用。有资料显示30余种抗肿瘤药物在不同时间给药，药物疗效以及药物不良反应都不同，有非常明显统训一意义回。除细胞生长时间外，患者不同时间段身体状况都会对抗肿瘤药物产生不一样的效果。除烷化剂外，无论抗代谢类抗肿瘤药，还是抗生素抗肿瘤药或植物类抗肿瘤药都有非常明显的时辰效应。如氟脉嘧啶、甲氨蝶吟、氟脱氧尿普、阿糖胞普、琉吟等，患者对上述药物的在夜间或睡眠期有着较好的耐受性最佳。长春瑞宾的血液毒性及临床疗效与其用药时间有密切关系，以19:00毒性为最低，7:00毒性为最高多柔比星18:00给药毒性最小，而肿瘤抑制、缓解率均比别的时间给予同剂量要高。对肺癌患者静注依托泊普研究，血药浓度在9:00时明显要比21:00高其他有时辰药理学用药特点的有顺铂、卡铂、草酸铂、伊立替康、米托葱醒、肿瘤坏死因子、干扰素等。顺铂在6:00给药对胃肠道及肾毒性较其他时间小，疗效较好，如肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率均比当日内其他时间点给同样剂量时高。
抗肿瘤药篇5
1风险管理
1.1风险识别
在集中调配抗肿瘤药物前的准备阶段，由护士长、药学岗长、科室骨干及肿瘤护理小组、感控科核心成员组成风险控制小组，对所有涉及的相关人员进行访谈，并使用肿瘤护理小组提供的职业防护知识调查问卷进行调研，了解PIVAS人员防护知识掌握情况及需求。同时查询相关资料文献，采用“头脑风暴法”，讨论分析PIVAS抗肿瘤药物接触的所有环节，查找可能发生危害的部位。1.1.1识别抗肿瘤药物的危害相关研究发现，抗肿瘤药物可通过皮肤、呼吸道、消化道进入体内，导致脱发、月经失调、口腔溃疡等现象产生[3]。接触时间长短、抗肿瘤药物的类型及剂量大小与产生的危害程度有关[4]。抗肿瘤药物一旦发生溢出，处理不当将直接对操作人员的健康造成危害。1.1.2识别风险环节（1）抗肿瘤药品进入PIVAS：抗肿瘤药品由厂家生产，经流通经营渠道送至医院，存放库房等环节，终端运送至PIVAS进行使用。在运输、贮藏等环节均有可能发生药品破损。如果接触药品的人员在这些过程中未采取任何防护措施，尤其是在打开外包装发现药品破碎时，可直至导致工作人员吸入粉尘或被液体药物污染，导致职业暴露风险。虽然储运中产生危害的可能性比较小，却不容忽视。（2）抗肿瘤药品存放：抗肿瘤药品进入PIVAS后，需要按照药品的性质要求进行贮藏，药瓶表面可能残留部分粉尘，这与药物生产过程有关。因此，在抗肿瘤药物的贮藏保管环节中，若药品保管不当，未封闭贮存而长期暴露于敞开环境中，也存在人员职业暴露的风险。（3）排药核对：在排药、核对过程中，操作人员不可避免地接触药瓶，许多PIVAS人员的危险防护意识较差，尤其处于上述岗位人员，有些甚至徒手操作[5]。若未提前采取相应的防护措施，如不小心打碎药瓶，将直接造成呼吸道和皮肤的伤害。（4）抗肿瘤药物调配：调配过程中最容易发生抗肿瘤药物的溢出。针头从西林瓶拔出时，使用针头、针筒转移药物时，打开安瓿，从针管中排气，针管中药物过多（大于容积3/4）时，很容易造成药物喷溅或外泄溢出[6]。而在安瓿打开及注射器扎入输液袋口加入药液时，易发生利器伤害而导致职业暴露风险。（5）成品核对：仓内配制完毕的抗肿瘤输液需封入密封袋内，密封袋的包装均由仓内调配人员在每袋输液调配完毕时封袋，再放入药筐中传出仓外核对，此时接触密封袋和药框的手套上可能携带残余的抗肿瘤药物，若仓外核对者防护措施不到位，亦可能直接导致暴露污染。（6）抗肿瘤药物的输液打包运输至病区：核对完毕的输液，由专人负责打包封箱运送至病区，此环节操作人员若未采取合适的防护措施，也有可能象上述环节同样的原因导致暴露污染。（7）清场和清洁消毒环节：抗肿瘤药物调配完毕30min方可进行清场工作，配药仓内外各个有可能接触抗肿瘤药的角落都可能存在药物残留污染，往往重视仓内的清场工作，却对仓外的环境清场意识不足。（8）抗肿瘤垃圾处理环节：在上述的每一个环节中都会产生和抗肿瘤物品相关的垃圾，而国内普遍的“指南”只规范了仓内配药过程中产生的抗肿瘤垃圾的处理，《静脉用药集中调配质量管理规范》及《医疗废弃物管理条例》只提及医疗垃圾的处理，未具体提及关于抗肿瘤垃圾的特殊处理要求。因此，在处理垃圾的过程中，若处理人员没有较高的自我防护意识和相应的防护措施，发生垃圾处置不当、垃圾袋破损等情况，均可能导致职业暴露危害。（9）仪器维护：仪器维护人员多为仪器厂家或院内设备维护人员，对于抗肿瘤药物的危害及防护知识缺乏，往往不进行防护就作业，而仪器内面无法清洁部位，如生物柜排风管道即可能存在药物残留，易导致职业暴露危害。
1.2风险评估
以上9个环节，运用风险管理工具—FMEA风险指数评估系统进行风险评估，根据职业暴露风险发生的频度、严重度和风险可侦测度（风险易被发现的可能性）三个方面进行评价，计算：风险指数RPN值（riskprioritynumber）=发生频率（O）×严重度（S）×可侦测度（D），即RPN=O×S×D，确认风险指数大小，风险指数RPN越高，说明风险水平越高（见表1）。根据表1，风险控制小组人员讨论打分，记录每项均分，再计算风险指数，针对风险识别到的9个环节进行了风险评估，见表2。
1.3制定调配管理规范
针对各风险环节的分析评测，发现调配过程为风险评估指数最高的环节，因此重点加强调配过程中的风险管理，制定了相应的防护、操作规范，并且制订了药品发生溢出时的处理规范。严格按照《静脉用药集中调配质量管理规范》进行操作与防护，更加注重细节管理。1.3.1保证调配环境安全抗肿瘤药物调配必须在细胞毒药物调配专用的生物安全柜中进行，操作前确保仓内温度≤18℃，同时还需保证调配仓压力稳定，要求配药人员入仓前检查温度及压力，确保参数在正常范围内方可入仓操作。生物安全柜每季度进行检测，按要求定期更换滤过器，确保运行状态良好，以防止药物外泄。1.3.2抗肿瘤药调配人员资质管理调配抗肿瘤药物人员上岗前必须经过评估及专门培训，必须有充分的自我防护意识、熟练的药物调配技术及经验，经考核认证合格后方可从事抗肿瘤药物调配。1.3.3备齐完善的防护用物严格按防护要求备齐防护用物，包括一次性防护衣、双层无粉***胶手套(中间加一层PE薄膜手套)、N95口罩、防护眼镜。并在调配间内备好无菌橡胶手套，要求操作中每30分钟更换一次橡胶手套。操作台上铺一次性一面防渗透、一面可吸收的垫巾，使用带鲁尔接口的螺口注射器，另备利器盒、封口袋、溢出处理箱等。1.3.4细化操作动作，提高安全操作水平人工调配要求：每次操作前首先旋紧针头，以避免注射器与针头脱落分离导致药液溢出。操作中尽量避免排气动作，若必须进行排气，用单手回套针帽的方法，套上护针帽后再进行排气，以防止排气过程中药液溢出。调配西林瓶药物时，操作中使用负压抽吸技术，进针时西林瓶应与针筒呈45°角，针头洞斜面向上，稍用力进针。一旦针头穿过橡皮塞后立即使针头和针筒呈垂直状态[7]。此动作可减少针头拔出时的药液喷溅溢出，同时在整个抽吸药液过程中始终保持瓶内负压，以减少药物喷溅。调配安瓿药品时，用纱布包裹安瓿，反向向对侧打开安瓿以避免药物向操作者方向喷溅。操作完毕用酒精棉片及时清除输液袋口残余药液，避免对仓外人员以及病区护士的危害。1.3.5操作后垃圾处理每调配完毕一袋输液，立即将空西林瓶弃入操作台内的利器盒内；安瓿瓶装入厚密封袋内封口后弃入利器盒内；注射器不必卸下针头，整体直接弃入利器盒内；其余所有用物除印章及笔以外，一律直接弃入利器盒中；垫巾由四周向中间卷起包裹后弃入利器盒内。所有药物调配完毕将利器盒完全封闭，从生物柜内取出后直接放入双层医疗垃圾袋中，同时脱下外层橡胶手套及防护服弃入垃圾袋中。防护服脱下时需注意不要用手接触防护服的外面，用内面包裹外面后脱下弃去。将两层垃圾袋逐层扎好从指定的传递窗传出，保证出仓垃圾袋完好，必要时外层加套垃圾袋，防止污染仓外人员。1.3.6发生溢出事件的处理（1）药物喷溅溢出于垫巾上的处理：对于调配过程中，发生药物喷溅溢出至垫巾上时，将污染垫巾由四周向中间卷起包裹后弃入利器盒，立即更换新的垫巾继续进行调配工作。除此以外的溢出事件一律按照溢出事件处理流程办理。（2）溢出事件处理：对于所有的溢出事件，首先应确定为大溢出或小溢出事件，再进行处理。国内常规是按照污染量进行区分,宜遵循ISOPP建议，根据污染面积大小区分，避免小剂量药物在泼洒后可能造成的较大面积污染。在调配仓内和摆药控制区均设置了溢出处理箱，箱内包括两付***胶手套、护镜、N95口罩、胶带（标识污染面积）、吸附剂、塑料背面吸水垫、一次性毛巾及至少2只厚医疗垃圾袋、收集玻璃碎片的一次性刷子及利器盒。张贴了抗肿瘤药物溢出处理流程并配***说明，包括了11个步骤：①保持冷静；②按SOP操作；③穿防护服；④封闭污染环境，设置警示标志；⑤选用合适的方法清理；⑥二步清洁；⑦清理的废弃物丢弃在专用医疗垃圾袋；⑧防护服丢弃在专用医疗垃圾袋中；⑨仔细冲洗身体；⑩医生检查；輥輯訛记录。一旦发生溢出事件，只需根据流程操作应对处理。溢出处摆放警示牌，并用胶带围圈标识，严禁其他人员接近和扩大污染。溢出处理工作应首先从污染边界开始，逐渐向污染中心进行，以避免污染扩大。
1.险监控与系统管理
1.4.1建立职业暴露风险管控小组，并建立监督机制药学部、护理部、感染控制科，实施风险管理监督。由PIVAS护士长、药学岗长及科室骨干组成风险管理质控小组，定期检查各项防护措施的落实情况，讨论现存及潜在风险，按照PDCA的程序进行持续管控。1.4.2建立培训考核制度相关科室定期对所有人员进行职业防护知识的培训与考核，包括药师、护士、实习生、后勤维修人员等，考核内容包括理论知识和操作技能两方面，新进人员必须经过培训、认证考核后方可从事抗肿瘤药物调配。1.4.3防护要求制度化制定防护操作规范，要求所有人员在可能接触抗肿瘤药品的所有环节，必须戴橡胶手套，一次性口罩，一次性发帽。操作中动作轻柔，防止打碎药品导致职业暴露危害。1.4.4强化职业暴露后的支持系统，建立人员健康档案每年为工作人员进行体检，包括血常规、胸部X片、B超等，发生溢出或外泄事件直接导致皮肤或眼睛污染时，立刻进行检查，登记在溢出事件登记本上，同时上报保健科备案，并给予人文关怀。抗肿瘤药物调配岗位实行轮班制。对于怀孕、哺***人员调离PIVAS岗位[8]。1.4.5建立反馈机制定期收集操作人员对于职业防护方面的意见和建议，并听取反馈意见，做好持续改进工作。
2统计学方法
应用SPSS20.0统计软件包，计量资料用均数±标准差（x±s）描述，风险管理应用前后风险指数（RPN）对比，均数比较应用Mann-Whitney秩和检验；计数资料用百分比描述，改进前后效果比较应用χ2检验；P<0.05或P<0.01表示差异有统计学意义。
3效果评价
我院PIVAS在集中调配抗肿瘤药物工作准备阶段即开始进行了风险管理，开展集中调配抗肿瘤药物工作以来，未发生一起和抗肿瘤药物相关的职业伤害事件，也未发生过与抗肿瘤药物相关的环境污染事件。3.1风险指数RPN值比较应用风险管理进行风险控制前及控制后6个月，计算风险指数RPN值并进行比较，见表2。结果显示应用风险管理后，PIVAS人员对于风险及风险环节有了正确认识，主动在各个风险环节采取正确防护手段，主动防护意识明显增强，评估出的风险指数明显降低，差异具有统计学意义（P<0.05）。3.2对抗肿瘤药物危害及防护知识认知率比较开展抗肿瘤药物集中调配工作前及风险管理实施后6个月，对PIVAS人员及相关工作人员进行针对性问卷调查，内容为专项知识5个方面，并统计每项内容答题正确率，见表3。结果显示，所有人员对抗肿瘤药物危害认知率和防护知识的认知率等明显提高，能做到主动缜密防护及规范调配操作，与应用前比较差异有统计学意义（P<0.01）。
4讨论
4.1本研究认为，风险管理可以增强操作人员的主动防护意识，而防护意识不足主要来源于对风险的认识不足。包健安等[5]对抗肿瘤药物职业暴露的研究显示，抗肿瘤药物对环境的影响随着PIVAS运行年限的增长，污染有自仓内向仓外扩散的趋势，且越来越严重，其结果和人员的防护意识不足及思想松懈明显相关。通过运用风险管理，通过风险的识别与评估，可以明显提高PIVAS人员对抗肿瘤药物危害的认知率，提高其对每个工作风险环节的主动防范意识，让每个人都能够主动采取有效应对措施，正确的应用防护用品，按规范标准进行调配操作。4.2通过长效的风险监控与系统管理，可以强化操作人员对抗肿瘤药物危害的风险认知，并对风险事件进行有效监管，对于人员的调度排班有明确的制度，有效地降低了抗肿瘤药物对接触人员的职业危害，保护了PIVAS的工作环境及操作人员的健康，可减少因职业危害所导致的经济损失。4.3风险管理的运用，调动了PIVAS人员的主观能动性，通过对风险识别、评估、制定实施对策以及风险监控与系统管理多个方面，学会了风险管理的方法及管理工具的运用，树立预防为先意识，风险发生前做好评估并正确应对，使之有效降低风险程度。4.4随着抗肿瘤药物临床使用与调配量的不断增加，调配人员职业暴露风险日益增大，应受到***府相关部门的足够重视[5]。虽然进行了风险管理，操作人员的职业暴露仍然存在，难免受到职业伤害，希望PIVAS管理部门能够制定统一的风险管理标准，提高防护要求，增加经费投入，比如增加自动调配装置，在PIVAS内建立缓冲区域，在风险环节增加防护设施等，以减少PIVAS人员的职业暴露风险。
作者:孙翠萍 严定强 杨****** 单位:南京大学医学院附属鼓楼医院
参考文献
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[6]胡雁，陆箴琦.实用肿瘤护理[M].上海：科学技术出版社，2007：58.
抗肿瘤药篇6
1.1一般资料
将2011年1月至12月来我院接受肿瘤***的236例患者作为对照组，男127例，女109例，平均年龄（42±5）岁；将2012年1月至12月来我院接受***的256例肿瘤患者作为试验组，男142例，女114例，平均年龄（41±5）岁。肿瘤类型主要包括肝癌、胃癌、***癌、肺癌、结肠癌等。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2方法
对照组患者在传统药物管理模式下进行***。试验组患者采用药剂科规范抗肿瘤药物安全管理模式：①药剂科人员要转变观念，提高对药物安全管理的认识，端正工作态度；②加强岗前培训，定期考核，合格方可上岗；③成立药师专项工作组，负责审核医生的处方和医嘱单；经常与医生沟通药物不良反应和***效果，及时调整给药方案；④与患者家属详细讲解抗肿瘤药物合理使用的基本知识以及可能发生的不良反应，减少家属的恐慌情绪；帮助患者及家属建立正确安全的用药习惯；⑤建立患者信息档案，详实记录患者情况和处方情况。
1.3观察指标
根据《抗肿瘤药物临床应用指导原则》和抗肿瘤药品使用说明书制订抗肿瘤药物使用调查分析表。对两组患者的病例报告书进行统计分析，内容主要包括不良反应情况、住院时间、***费用、用药种类。
1.4统计学分析
所有数据采用SPSS10.0统计软件进行处理，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1药物***情况比较
经统计分析，对照组和试验组患者在平均住院时间、***费用、用药种类方面比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。
2.2不良反应比较
对照组患者不良反应发生率为50.4%（119/236），试验组患者不良反应发生率为35.5%（91/256）；两组患者不良反应发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
3讨论
3.1抗肿瘤药物安全管理的必要性
调查发现，抗癌药物的使用存在诸多问题。如药物适应证和药理机制尚未完全明确；此外，医生对于药物本身的了解有限，尤其是作用机制、药物间的相互作用，在用药过程中易出现偏差；医生在用药中还容易出现超说明书剂量用药，或用药时间过长等问题。而在实施药剂科规范抗肿瘤药物安全管理后，则可以明显提高***效果，减少过量用药和不良反应发生，并减少住院时间以及住院费用，充分说明了抗肿瘤药物安全管理的必要性。
3.2加强抗肿瘤药物的安全管理
3.2.1加强学习与培训
制作抗肿瘤药物说明书手册，内容包括药物名称、溶媒、给药途径、配伍禁忌、常见不良反应以及常见紧急处理措施等，定期组织学习，夯实理论基础。主动学习，掌握抗癌药物前沿动态，研究新药的适应证和作用机制。对抗癌药物使用后的不良反应进行跟踪调查、监测和评价。
3.2.2加强对医生处方的审核
注重对抗肿瘤药物溶媒的审核。溶媒影响药品成分和不良反应的变化。要加强对联合用药、给药顺序合理性的审核。合理的用药顺序可促进药物的协同作用，事半功倍；反之则可能导致严重的不良反应。如顺铂和紫杉醇的联用，需先给予紫杉醇，后使用顺铂，否则会产生严重的骨髓抑制。
3.2.3严格控制抗肿瘤药物的调配
要保证抗肿瘤药物调配剂量的准确性，很多药物的***窗小，剂量较大的波动易导致不良反应或者***效果的减弱；控制药物的调配时间和储存方式，尤其对于见光易分解、不稳定的药物。注意药物调配时的规范操作。
3.2.4加强对患者给药过程的临床监测
对患者使用抗肿瘤药物后，尤其是不良反应不明确的药物，要展开临床监测，对其***状况和不良反应情况要实时并准确记录，必要时还可对血药浓度进行检测，并及时总结和反馈。
3.2.5增加药师与医生的沟通交流
定期开展和临床医生的学术交流，将所了解到的最前沿抗肿瘤药物信息和药物的适应证进行分享；与临床医师多沟通处方的审核情况，以便及时纠正医师的不良用药习惯，找到最佳的用药方案；及时与医师反馈患者的体质、精神状况、不良反应等，并给予可行的参考意见，以提高***效果。
抗肿瘤药篇7
1pH敏感型给药系统
在环境响应型药物载体中,pH敏感型的载药系统研究最为广泛,这是由于体内的器官、组织、亚细胞环境有不同的pH值域[11].人体正常组织的pH值一般为7.4,但是当机体发生异常时,例如发烧、感染或癌变,组织往往呈现出更低的pH值[12].由于肿瘤的生长和转移十分迅速,肿瘤中的血管往往无法提供足够的养料和氧气来供应肿瘤细胞的繁殖,肿瘤内部的缺氧状态使肿瘤细胞无氧糖酵解产生***酸,而肿瘤内部血管系统的缺乏使得产生的***酸不能充分排出,导致肿瘤内呈酸性.需要指出的是,肿瘤部位为微酸性环境,pH值大约在6.75,肿瘤内部存在pH值更低的酸性环境.肿瘤细胞中早期内涵体的pH值在6.0左右,甚至低于5.4[13],晚期内涵体的pH值一般在5.0左右.溶酶体的pH值更低,为4.0~5.0[14-16].药物进入体内就会面临这种复杂的pH环境,例如口服制剂需要经历胃的强酸性到肠道的中性和弱碱性;而抗肿瘤药物需要面对的环境是肿瘤细胞内外的pH梯度差,它也是多耐药性的原因之一.绝大多数的抗肿瘤药物(如阿霉素、柔红霉素和长春新碱)为弱碱性电解质,使得它们在pH值较低的环境中较易离子化,因此不易通过细胞膜的脂质层,从而降低了其对肿瘤细胞的毒性.因此,通过肿瘤部位和正常组织pH的差异来设计的抗肿瘤药物的给药系统,可实现药物在肿瘤组织/细胞的高富集和最大限度地提高抗癌药物的利用度.pH敏感的纳米药物载体分为两类,一类是在纳米粒子中含有质子供体基团,例如L-组氨酸[17]、吡啶[18]、三级氨基[19]等.质子供体基团具有其一定的pKa值,在大于pKa的pH条件下聚合物自组装成为纳米粒子,带有质子供体基团的链段不带电.当pH低于pKa时,带有质子供体基团的链段质子化,使链段带正电,聚合物的构型发生了变化,将负载的药物释放出来.而在整个过程中,聚合物的结构是没有变化的.例如,Na和Bae[20]将磺酰胺接到普鲁蓝衍生物上制备了pH敏感聚合物,在水溶液中自组装形成pH敏感纳米粒子,将阿霉素载入,形成载药纳米粒子.当环境pH小于6.8时,载药纳米粒子将阿霉素迅速释放.ZhongweiGu课题组制备了聚乙二醇-聚组氨酸-聚丙交酯的线性聚合物[21].如***1所示,这一经多个咪唑基团修饰该***显示了pH敏感的三嵌段共聚物纳米粒子的药物释放过程.纳米粒子可分为三层,内层是疏水的聚丙交酯,中间是pH敏感的聚组氨酸,外层是亲水的聚乙二醇.在外界环境的pH发生变化时,中间pH敏感的聚组氨酸发生溶胀或收缩,实现阿霉素在纳米粒子中的可控释放.的聚合物,在pH7.4条件下,可物理包裹抗肿瘤药物阿霉素,形成稳定的、粒径可控的纳米粒子给药系统.可喜的是,在pH7.4条件下,抗肿瘤药物可快速释放出来,并表现出高效的体外抗肿瘤效果.另一类pH敏感纳米给药系统是含有pH敏感键的系统,即含有对酸易水解的化学键,在溶液的pH发生变化时敏感化学键被打断,致使药物载体的性能发生变化[22].在这个过程中,聚合物与药物偶联的连接体(linker)结构被破坏,从而具有对pH敏感响应的性能[23].目前广泛应用于pH敏感型药物载体的化学键有腙键[24]、亚胺[25]、原酸酯[26]、乙烯醚[27]等,其中以腙键作为pH敏感键报道的最多.腙键是一种易在酸性条件下水解的敏感键,通过含有腙键的酸敏感药物载体,抗肿瘤药物可经细胞内吞进入细胞,克服多耐药性,能够通过内涵体/溶酶体,提高药物进入细胞的效率.Prabaharan等[28]将阿霉素(DOX)以腙键连接到两亲性超支化聚合物的疏水端,使聚合物胶束具有pH控制释放效果,此外,他们还加上了叶酸受体到胶束表面,增加系统的靶向性.抗肿瘤药物阿霉素等通过腙键偶联到聚合物上,获得pH敏感的纳米给药系统.体外释放实验表明,药物阿霉素在不同的pH条件下,体外的释放情况不同,表现出明显的pH敏感释放特性,在pH7.4的条件下很稳定,随着pH的降低从共聚物断裂下来的阿霉素分子的累积释放量依次增加,并且pH越低释放的速率越快,释放的也越完全.Zhang课题组[24]也将前药与聚合物以腙键共价连接,形成胶束.体外结果也显示,在生理中性pH值环境中相当稳定,但到达癌变细胞内部的内涵体和溶酶体时,由于pH值的降低,连接药物与聚合物的腙键迅速断裂,从而导致药物的大量释放.ZhongweiGu课题组也同时设计制备了基于肽类树状大分子的纳米粒子给药系统[29-30],将抗癌药DOX通过pH敏感性的腙键连接到树枝状分子上,形成兼具有被动靶向和pH敏感释放的载药纳米粒子,体外释放结果发现,这类纳米给药体系,在pH5.0的条件下,药物释放速率更快,54h后累积释放量达到80%,在pH7.4的条件下释放速率明显低于pH5.0,54h后累积释放量只有20%左右.
而对于树状大分子修饰的肝素纳米给药体系,在pH5.0的条件下,药物释放速率更快,54h后累积释放量达到90%,在pH7.4的条件下释放速率明显低于pH5.0,54h后累积释放量只有20%左右.结果表明这些纳米给药系统均具有良好的pH敏感释放特性.我们同时还考察了这些纳米粒子给药系统在体外的毒性以及体内的抗肿瘤效果,对组织切片进行病理学分析.结果显示,两种载药系统均能在肿瘤部位保持一个较高的药物浓度,抗癌药物在细胞内缓慢地释放出来,延长了***时间,从而证实给药系统都具有良好的生物相容性,并能减小DOX的毒副作用,增加肿瘤的***效果.同时利用腙键实现pH敏感的还有Pu等[31]以多面体低聚倍半硅氧烷(POSS)为核,合成聚L-谷氨酸树状大分子,将阿霉素以腙键连接在树状大分子上,形成pH敏感释放的载药纳米粒子.体内效果也表明其相对于自由阿霉素,大大提高了抗肿瘤效果.类似的还有Yuan等[32]将阿霉素以腙键连接在OAS为核的聚L-谷氨酸树状大分子上,体外效果也显示了这个体系的pH敏感性和良好的细胞毒性.这类肽类树状大分子由于具有良好的生物安全性[33-34],具有客观的研究价值和应用前景.以腙键等pH敏感键设计药物载体的报道很多,发展也非常迅速.对pH的响应更快、更主动,药物传输效率更高的肿瘤药物释放体系仍在进一步研究中.在较窄的pH范围内快速作出响应,产生化学、物理性质的变化,仍是此领域研究的难题[35-36].因此近年来,具有pH敏感导致电荷反转的聚合物纳米粒子载药体系成为了研究热点.Kataoka课题组[37]设计了一种电荷反转胶束,来特定释放于早期的内涵体.他们利用柠酰胺在中性条件下稳定、在pH5.0左右快速降解的特点,合成了将甲基顺丁烯二酸基团连接到聚乙二醇和聚天冬氨酸上的嵌段共聚物,形成胶束.胶束在生理中性条件呈负电,但到达肿瘤细胞时,由于内涵体的pH下降,甲基顺丁烯二酸基团被剪切,从而出现自由的带正电荷的胺,释放出药物.随着对pH敏感型聚合物纳米粒子药物载体的深入研究,研究者也设计出一些pH双敏感型药物载体来提高药物传输的效率.只对细胞外pH(pHe)敏感的给药系统往往在细胞外就释放出药物,因此不足以杀死某些耐药性的细胞,而只对细胞内pH(pHi)响应的给药系统,不能够提高药物的内吞.因此,JunWang课题组[38]设计出利用酰胺基和腙键的对细胞外和细胞内p H环境双敏感的聚合物纳米载体.从体外的细胞吞噬和细胞毒性结果来看,该种聚合物载体系统对肿瘤的***显示出了巨大的潜力.
2温度敏感纳米给药系统
抗肿瘤药篇8
【关键词】肿瘤血管抑制因子综述
近年来中药或有效成分抑制肿瘤血管生成研究非常活跃,也具有明显的广度和深度。
1中草药研究动态
1.1去甲斑蝥素范跃祖等观察了去甲斑蝥素(NCTD)对胆囊癌肿瘤血管生成的抑制作用及其机制NCTD可有效抑制、破坏胆囊癌肿瘤血管生成,进而抑制胆囊癌的增殖与生长。其机制可能与NCTD诱导血管内皮细胞凋亡、直接破坏血管内皮细胞、改变血管内皮细胞PCNA/凋亡比、下调血管生成因子VEGF、Ang2和上调血管抑制因子TSP、TIMP2表达有关［1］。
1.2小檗碱小檗碱(berberine)为黄连(毛茛科植物)、黄柏等(芸香科植物)植物的一种生物碱,作为抗菌药已有悠久的历史。初步研究表明它在体内、体外对多种肿瘤细胞具有较强的抑制和杀伤作用［2］。娄金丽等研究小檗碱对bFGF活化人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖、细胞周期及细胞凋亡的影响,探讨其对肿瘤新生血管形成作用的机制。方法:MTT法检测小檗碱对bFGF活化HUVEC的增殖作用;流式细胞仪检测用药后细胞周期的变化;激光共聚焦扫描显微镜下观察药物对细胞形态、细胞内钙的影响;流式细胞仪检测小檗碱对细胞凋亡的作用。结果:小檗碱能明显抑制bFGF活化的HUVEC增殖,且存在剂量依赖关系;使细胞在G0G1期的比例明显增多;使细胞核浓缩、甚至裂解成碎块,同时使细胞内钙增多;并诱导活化HUVEC发生细胞凋亡。结论:小檗碱可能通过将bFGF活化的HUVEC细胞周期阻滞在G0G1期,抑制活化HUVEC的增殖;诱导活化HUVEC细胞发生凋亡等机制,阻止新生血管形成,发挥其抗肿瘤作用［3］。
1.3白藜芦醇白藜芦醇是广泛存在于葡萄、花生和多种药用植物中的一种多酚类化合物，目前至少已经在21个科，31个属的72种植物中发现了白藜芦醇。早期研究发现，白藜芦醇具有保护心血管，调节血脂、抗病原微生物、护肝等多种生物学作用。自从Jang等于1997年系统报道了白藜芦醇的抗肿瘤作用后，迄今已发现白藜芦醇能通过多种途径抑制肿瘤细胞的起始，促进，发展三个阶段，而且可以抑制肿瘤血管形成。1.对内皮细胞的作用，能够直接抑制血管内皮细胞的增生，迁移及诱导其凋亡，从而抑制血管的生成。2.对血管生长因子及受体的调控，可以通过下调各种血管生成促进因子及受体的水平，近而抑制血管的形成。3.对基质金属蛋白酶（MMP）的影响，白藜芦醇能够直接抑制MMP2的表达及活性，同时体外实验发现白藜芦直接抑制HUVEC细胞分泌MMP2溶解明胶的活性，从而抑制细胞的生长，管形的形成.4.抗凝作用，研究表明，白藜芦醇可以通过抗凝作用阻止血管的生成。5.对黏附分子的影响，白藜芦醇抑制肿瘤坏死因子（TNF）激活的人HUVEC和人单核细胞产生ICAM1及VCAM1，降低细胞之间的黏附能力。6.对环氧化酶的影响，白藜芦醇使肿瘤组织环氧化酶2（COX2）MRNA的表达减少，从而抑制肿瘤的血管的形成。7.对INOS的影响，研究表明白藜芦醇通过抑制巨噬细胞中脂多糖诱导的NFKB而减少胞质蛋白稳定的MRNA水平［4］。
1.4姜黄姜黄主要活性成分是姜黄色素和挥发油,具有抗炎、抗氧化、降血脂和抗肿瘤等多种作用。近年来,姜黄活性成分的抗肿瘤作用引起了广泛关注。姜黄素、脱甲氧基姜黄素和双脱甲氧基姜黄素是姜黄中的三种主要色素,混称姜黄色素。李剑明等研究证明，3种姜黄色素单体能够抑制内皮细胞生长,表明抑制血管生成是其抗肿瘤的主要机制之一［5］。
1.5逆癌酮以往研究发现丹参酮具有抗肿瘤作用。逆癌酮是以丹参酮为主要成分的中药制剂。作者以逆癌酮对A549细胞系和PLA801D细胞系恶性表型的逆转作用研究结果表明,在体外状态下,逆癌酮可下调肿瘤细胞VEGF、CD44V6的表达水平,上调PLA801D细胞的nm23H1的表达水平。提示逆癌酮有抗肿瘤血管生成效应［6］。
1.6海参实验研究证实,海参的活性成分具有抗凝血、抗肿瘤、增加免***力及抗病毒等作用。胡人杰等发现海参与可的松合用有极为明显的抑瘤增效作用。肝素与可的松合用具有肿瘤血管生成抑制作用,而海参的化学结构、生物活性与肝素有相似之处,故推测海参与可的松合用能抑制肿瘤血管生成［7］
1.7乌三颗粒乌三颗粒主要功效为益气养阴、软坚散结。石锦萍等进行了乌三颗粒对肿瘤新生血管形成干预的研究。作者采用免***组化染色法、病理彩色***像定量分析法,对小鼠S180肉瘤组织进行了MVD、VEGF、bFGF表达的检测。结果显示,乌三颗粒能明显下调MVD、VEGF、bFGF的表达,表明乌三颗粒对肿瘤血管生成有明显的干预作用,这可能是乌三颗粒抗肿瘤的重要机制之一［8］。
中国-1.8人参皂苷Rg3人参皂苷Rg3是中药人参中的四环三萜皂苷,其分子式为C24H72O13。研究表明,人参皂苷Rg3体外对小鼠腹水肝癌细胞(MM1)、黑素瘤B16FE7细胞、人小细胞肺癌细胞(OC10)和人胰腺癌细胞(PSN1)的浸润具有较强的抑制作用。人参皂苷Rg3对高转移性小鼠黑素瘤B16FE7细胞肺转移及Balb/C小鼠结肠癌细胞肺转移具有抑制作用。其抗肿瘤转移机制与其抑制肿瘤细胞浸润、黏附和抗血管生成的活性有关［9］。中国
1.9大豆异黄酮选用人***癌细胞株MCF7裸鼠异种移植,探讨大豆异黄酮及其主要有效成分金雀黄素对人***癌细胞裸鼠移植瘤生长及其血管生成的影响,通过观测移植瘤的重量、出瘤时间、成瘤率,同时,应用免***组化技术观察MVD。结果显示,肿瘤组织内可见形态不规则,且无明显管腔的新生血管,血管分布以肿瘤组织的边缘处为多见,各组微血管计数金雀黄素组最少,出瘤时间及成瘤率各***组都明显减少,以金雀黄素组最为明显,其次是高黄酮组和低黄酮组。根据实验可以看出,大豆异黄酮的主要有效成分金雀黄素能减少肿瘤血管生成,从而抑制裸鼠移植瘤在体内生长［10］。
1.10鲨鱼软骨提取物近10年来,不同的实验室从不同的鲨鱼软骨中获得了相对分子量大小不一、生物活性也有差异的鲨鱼软骨血管生成抑制因子(SCAIF)。它们都具有抑制血管生成的生物活性和对荷瘤小鼠的确切抑瘤效果。2000年和2001年,有学者从我国沿海鲸鲨软骨中提取分离子两种高度纯化了的血管生成抑制因子SCAIF1和SCAIF80,它们对内皮细胞的增殖与迁移具有显著抑制活性。对鸡胚尿囊膜血管生成也有明显抑制作用,并且均呈剂量依赖关系［11］。
2结语
综上所述，笔者认为:“血瘀”血管内皮细胞损伤血管内皮细胞增殖肿瘤血管生成，这其中存在着互为影响的内在联系。活血化瘀药物通过修复血管内皮细胞损伤,抑制其增殖,可能有效改善组织缺血缺氧的"血瘀"状态,而消除肿瘤新生血管生成的条件,在血管形成前期阻断肿瘤病变进一步向恶性发展。加强活血化瘀与恶性肿瘤血管生成调节因子关系的研究,对明确不同类型的活血化瘀***肿瘤的适应证,筛选更具针对性和有效性的抗肿瘤血管生成的活血化瘀方药,探索活血化瘀***恶性肿瘤的机制等都具有较大的意义和指导作用。
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抗肿瘤药篇9
传统中医药抗肿瘤***是一种我国特有的***方法，中医药***肿瘤的理论基础和应用的药物与西医药有着极大的不同，中医中药抗癌抑制使医学界引人注目的课题。中医理论“寒凝血脉”是恶性肿瘤，特别是耐药性肿瘤的发病机制之一。多年来临床实践中证实，具有“温阳散结”功效的乌头等的合理临床应用能改善患者临床症状，提高患者生活质量，稳定肿瘤病灶，提高临床缓解率。20世纪80年代开始多个单位对含乌头为主的中药制剂进行了系统的实验室及临床研究应用，结果表明乌头制剂有抗肿瘤效应。
1 乌头类药物抗肿瘤作用的动物及临床研究
1980年前后，主要包括生附子、生川乌头、生南星等的含乌头的复方三生注射液开始用于抗肿瘤研究。实验研究表明其对小鼠Lewis肺癌、艾氏腹水癌、小鼠肝癌、人肺癌、胃癌、肝癌有抑制作用，在人胃癌实验中似有逆转现象[1-4]，1987年曾昭贤等[5]应用同位素标记前体掺入法探讨其机理，发现其对小鼠肝癌细胞生物大分子合成有抑制作用，尤其对DNA、RNA合成抑制作用较强，其作用为可逆性，但对外周血淋巴细胞酸性非特异性酯酶阳性率、淋巴细胞转化率、血清IgG及溶菌酶含量等免***功能无影响，故认为抑瘤机制主要是抑制细胞生长及核酸代谢。随后，华西医科大学附属一院等6个临床单位应用复方三生注射液***晚期肺癌166例，缓解稳定率60%～70%，并明显缓解症状[2-3]。复方三生注射液于1986年通过技术鉴定。另一种含乌头的中药制剂乌头注射液（主要成分为乌头）也于70－80年代末期在北京、福建、山东等地开展了较为系统的临床研究，主要用于***胃癌、肝癌，结果发现个别病例肿块缩小[6-9]，病人的疼痛减轻，生命延长，总有效率40%～60%。90年代王景毅[10]等报道，应用乌头注射液***肝癌10例，部分缓解2例，轻度消退5例，并发现对肝功能、血象无明显影响。另据研究，含乌头制剂还有增加化疗、放疗、介入***、手术等疗效的作用。王纯等[11]采用斑蝥刺激皮泡法检测巨噬细胞吞噬率（PR）及吞噬指数（PI），比较2组间巨噬细胞功能（MPF）情况，结果***组PR及PI均高于对照组，表明化疗患者同时应用乌头注射液可提高巨噬细胞功能，增强免***力。近年，雷桂华[12]等的临床研究也得出乌头注射液可增强放疗化疗效果的作用，研究中，接受乌头注射液+化疗***患者较单纯化疗组生活质量明显提高，包括体质量、Karnofsky评分的提高、厌食和乏力的改善，其分别为80%、80%、93%、67%，而单纯化疗组分别为10%、27%、10%、18%，两者间差异均有统计学意义；疼痛缓解率也有明显提高，分别为85%、40%，两者间差异均有统计学意义（P
2 乌头类药物抗肿瘤作用的有效成分研究
近年国际国内对中药的研究逐渐提出中药的“国际化”“标准化”“科学化”原则。目前对乌头制剂的研究还多停留在复方制剂水平上，不明确其有效活性成分就无法进一步研究其具体的作用机理，这也是阻碍中药走向世界赢得世界认可的一个重要的瓶颈。所以，就要求准确找出乌头中抗肿瘤活性有效成分，用现代分子生物学语言来阐释中药的作用机理，向国际社会展示中药的内涵。
乌头碱是乌头的主要成分也是研究最多的乌头中提取到的具有抗癌作用的成分。过去对乌头碱的研究多集中在其对心肌细胞及心血管系统作用方面，与肿瘤相关研究报道很少。
马健等[14]发现以皮质酮造模的阳虚模型小鼠腹腔巨噬细胞Ia抗原表达明显低于正常对照组，腹腔注射乌头碱能提高其腹腔巨噬细胞Ia抗原表达。林妮等[15]报道刺乌头碱对小鼠抗肝癌作用的研究：每只小鼠腋窝皮下接种肝癌，24h后肌肉注射乌头碱，连续给药10d。结果发现乌头碱4mg（Kg·d）、2mg（Kg·d）和1mg（Kg·d）时对小鼠肝癌抑瘤率分别为24.46%～47.65%、11.25%～53.09%和22.61%～48.85%。结论为乌头碱对小鼠肝癌有一定抗肝癌作用。最近有研究[16-19]以耐药性人口腔鳞状上皮癌细胞（KBv200）为研究对象，采用细胞体外孵育技术测定乌头碱的抗癌效果，发现乌头碱对KBv200细胞生长抑制作用较小，半数生长抑制浓度（IC50）为224.91μg/mL；不同浓度的乌头碱能够增加长春新碱（VCR）对KBv200细胞杀伤的敏感性，12.5μg/mL与6.25μg/mL浓度的乌头碱与VCR伍用时，VCR的IC50分别为0.2715μg/mL与0.9185μg/mL，逆转倍数分别为8.9倍与2.64倍；因而认为乌头碱无明显细胞毒作用，但具有逆转肿瘤细胞多药耐药作用，能增加化疗药物的敏感性，其后应用组化方法及基因芯片技术研究发现乌头碱可下调Pgp蛋白，影响细胞凋亡相关基因和MAPK信号传导系统最后作用于Mdr1基因的表达而逆转肿瘤细胞多药耐药，值得进行深入研究。上海第二医学院瑞金医院以艾氏腹水癌EAC和S180为测试对象(3批小鼠)，发现乌头碱对EAC 无抑制作用，但腹腔内注入乌头碱对S180 有显著抑瘤作用，抑瘤率达57%，与对照组比较有统计学意义(P
目前，普遍认为困扰乌头用于临床的关键是其具有明显的毒性，难以掌握适当的临床用量。另外，多大剂量可作为恶性肿瘤的***也是需要进行基础与临床研究的问题。日本学者研究表明，小鼠皮下、腹腔、静脉注射及灌胃乌头碱LD50分别为0.27、0.38、0.12、1.8mg/kg，显然所需剂量超过了人所能承受的剂量。在另一项实验中经过换算得到每人每天就需要服用90g 乌头才能达到抑制肿瘤生长作用，显然超过了正常用药剂量[20]。因此， 乌头碱及乌头及用于***恶性肿瘤尚需通过基础性实验进一步探索。
参 考 文 献
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抗肿瘤药篇10
【摘要】 目的综述近年来粉防己碱抗肿瘤药理研究的最新进展，为其深入研究和开发提供参考。方法通过检索近年来的有关文献资料，进行整理和归纳。结果粉防己碱不仅能直接抑制多种肿瘤生长，并且具有放疗增敏、逆转耐药、减轻放化疗毒副反应的作用。其作用机制与诱导肿瘤细胞凋亡，下调MRP表达等有关。结论粉防己碱在抗肿瘤方面具有多种药理作用，具有广泛的开发前景。
【关键词】 粉防己碱； 药理作用； 综述
Abstract：ObjectiveTo provide references for the further research and exploitation of Tetrandrine， we expatiate the progress in pharmacological effects on anti - tumor of Tetrandrine in recent years. MethodsThe literature about pharmacological effects on anti - tumor of Tetrandrine have been reviewed and analyzed which searched on Medline， Elsevierand CNKI database from 1994 to 2006. ResultsIt was proved by experimentation that Tetrandrine not only inhibited some cancer cells proliferation， but also enhanced radiosensitizing effect of antitumor drug，altered multidrug resistance .The main anticancer mechanisms of Tetrandrine were inducing tumor cells apoptosis， down-regulating the expression of MRP.ConclusionTetrandrine has various pharmacological actions and has a fine prospect in exploitation.
Key words：Tetrandrine; Pharmacology; Reviews
粉防己碱 (Tetrandrine ，Tet) ，又名汉防己甲素，是从防己科植物粉防己( Stephamia tetrandra S. Moore) 的块根中提取的双苄基异喹啉类生物碱，是粉防己的主要有效成分，具有抗炎、镇痛、降压、阻断钙通道及大电导钙激活钾通道等广泛的药理作用［1］，临床用于***高血压病、心律失常、肺纤维化等疾病具有较好的疗效。研究证实Tet对肝癌、白血病、***癌等也有良好疗效，而且对多种多药耐药细胞株具有敏感性，是目前肿瘤化疗研究的热点药物之一，具有广泛的应用前景。国内外对其抗肿瘤药理作用进行了较为广泛的研究。本文就近年来Tet在***肿瘤方面的国内外研究与应用新进展作了分析总结与展望。
1 肝癌
Kuo等［2］发现， Tet不仅抑制人肝癌HepG2 细胞株的生长，还可诱发凋亡，并通过增加p53和p21/WAF1蛋白细胞周期阻滞在G1期。Ng等［3］评定了粉防己碱对不同的肝癌细胞株(HepG2，PLC/PRF/5和Hep3B细胞株)的增殖及凋亡的影响。采用XTT法进行体外细胞增殖检测，结果IC50分别为4.35，9.44，10.41 mM，对鼠正常肝细胞的CC50为31.12 mM，表明Tet对肝癌细胞增殖有一定的抑制作用，对正常细胞毒性较小。通过形态学观察，DNA电泳及流式细胞仪等手段对Tet诱导凋亡进行研究，结果表明Tet可诱导凋亡，同时发现粉防己碱对细胞周期进程的影响是不同的，认为细胞的基因组成决定了其对药物的反应。
2 白血病
Dong等［4］观察到Tet可抑制敏感急性白血病细胞株HL260细胞生长，并且HL260细胞经24 μmol/L Tet处理12 h 后可见细胞缩小，核碎裂，凋亡小体形成等典型的凋亡形态改变，DNA凝胶电泳可见梯形条带。
狄凯***等［5］探讨Tet诱导人红白血病细胞(K562 )凋亡的作用，结果K562细胞经Tet诱导48 h后，出现细胞凋亡早期形态学改变；流式细胞仪显示细胞 DNA合成受到抑制；ABC 法检测出细胞中Bcl2水平降低和p53水平升高；TUNEL法原位检测揭示有DNA 断裂。可见Tet可抑制K562细胞的生长，其作用与浓度相关，最终可导致细胞凋亡。
许文林等［6，7］进行了Tet逆转血液系统肿瘤细胞多药耐药的临床观察。对正规化疗两个疗程以上无效的急性非淋巴细胞性白血病(2 例)和多发性骨髓瘤(2 例) 在原方案基础上每天加服Tet 240 mg ，共6～7 d，2例获得完全缓解，1例临床症状及体征明显减轻，血象及生化指标明显改善，患者均未出现心、肝、肾毒性反应。其中3例采用APAAP法检测肿瘤细胞P-gp的表达，阳性率分别38.0%，26.5%，11.0%，以Tet处理3h后阳性率下降至4.0%，2.0%，4.0% ，且着色程度明显减低，表明Tet 逆转白血病细胞的机制可能是作用于Pgp，使其外排泵功能失活从而提高细胞内药物浓度。
3 视网膜母细胞瘤
徐和平等［8］观察了Tet、长春新碱(VCR)对人视网膜母细胞瘤细胞系HXORb44 生长的影响，结果显示，Tet在1～40 μg/ml范围内对HXORb44 细胞有明显抑制作用，IC50为2.45 μg/ml；VCR 对该细胞系也有较强的抑制作用，IC50为0.31 μg/ml。提示Tet与VCR一样，在体外对Rb44 细胞有较强的抑制作用，可能成为***视网膜母细胞瘤的新药。
此外又研究了Tet对人视网膜母细胞瘤细胞系HXORb44 放射敏感性的影响，发现Tet在低剂量(0.1 μg/ml)时，虽对Rb44细胞无直接抑制作用， 但可明显增加放射线对Rb44 细胞的杀伤作用。随着药物浓度的增加，细胞杀伤率增高，放射前后给药无明显差别。说明Tet 主要通过抑制放射线引起的潜在致死性损伤的修复而起放射增敏作用［9］。
4 ***癌及喉癌
在逆转阿霉素耐药株人***癌细胞(MCF-7/ adr)化疗耐药的研究中，叶祖光等［10］通过实验证明，Tet不仅逆转耐药癌细胞的耐药性，而且还能增强敏感癌细胞对化疗药(长春新碱或阿霉素)的敏感性。研究还发现Tet能高效地逆转人***癌MCF-7 细胞的多药耐药性。王金华等［11］也发现Tet可以增加阿霉素对耐药MCF-7/ adr 细胞的细胞毒作用及在MCF-7/adr细胞内的积累，阻断adr 的外排过程，从而逆转MDR，而对敏感的MCF-7 细胞无影响，进一步证实粉防己碱能高效地增强长春新碱诱导凋亡的活性，从而逆转多药耐药细胞的抗凋亡作用。
符立梧等［12，13］在研究中也发现Tet具有极强的体外逆转MDR的作用，能完全逆转MCF-7/adr和喉癌KBV200细胞株的耐药性。以MCF-7/adr和KBV200两个细胞株在裸鼠体内的移植瘤模型中的研究表明， Tet亦具有显著的体内逆转活性。其耐药逆转机制主要是通过降低细胞膜流动性，降低P-gp功能，从而使联合应用的化疗药从细胞内外排较少，在细胞内浓度增加来发挥作用的。此外在体外逆转活性研究中发现Tet在高于0.125μmol/L 的浓度时，能够完全逆转MCF-7/adr 和KBV200细胞对阿霉素、长春新碱和泰素的耐药性，甚至在0.062 5 μmol/L 的浓度下仍可逆转KBV200细胞对长春新碱和泰素的耐药性;在药代动力学研究中，NIH小鼠腹腔单次注射Tet30 mg/kg的药时曲线显示，在18 h之内，Tet的血药浓度均在1 μmol/L 以上，即使在96 h，Tet浓度仍高达0.33 μmol/L，仍高于体外有效逆转两种耐药细胞所需要的血药浓度；并且Tet不干扰阿霉素在小鼠体内的药时曲线。现有的研究结果均表明Tet是非常具有开发前景的第3代MDR逆转剂。
5 肺癌
徐萌等［14］对Tet逆转肺癌化疗耐药产生与凋亡发生的机理进行了研究，将Tet作用于人肺癌敏感株GLC-82和阿霉素耐药株GLC-82/adr细胞，结果耐药肺癌细胞其耐药指数从5.43降至1.89，说明Tet可以逆转GLC-82/adr耐药肺癌细胞对阿霉素的耐药。采用流氏细胞仪检测多药耐药相关蛋白（MRP）表达，碘化丙啶染色检测细胞凋亡，结果表明Tet可下调MRP表达，协同阿霉素增强对化疗耐药肺癌细胞凋亡作用。
6 卵巢癌
韩晓兵等［15］通过观察Tet对人卵巢癌A2780 细胞增殖与凋亡的影响，初步探讨Tet对卵巢癌的体外抗肿瘤效应。采用MTT试验观察Tet对A2780细胞的增殖抑制效应，利用细胞DNA琼脂糖凝胶电泳检测Tet诱导肿瘤细胞凋亡的作用，通过流式细胞术观察Tet对人卵巢癌A2780细胞周期的影响以及诱导凋亡的作用，以免***印迹检测Tet对p53，p21及Bax 表达水平的影响。结果MTT试验显示Tet对人卵巢癌A2780细胞增殖有抑制作用，其抑制效应具有时间及浓度依赖的特点，琼脂糖凝胶电泳及流式细胞术表明Tet可诱导A2780细胞凋亡，并引起G0/G1期阻滞，免***印迹检测显示Tet上调p53，p21及Bax蛋白表达。可见Tet对人卵巢癌A2780细胞增殖的抑制效应具有时间及浓度依赖性，并可诱导细胞凋亡，其抗肿瘤效应可能与上调p53，p21及Bax 蛋白表达有关。
7 其他
孙付***等［16］通过体内实验观察Tet对模拟临床化疗PFC方案诱导的小鼠S180 细胞多药耐药的逆转作用。以流式细胞术荧光检测观察Tet对肿瘤细胞膜糖黏蛋白P170细胞凋亡、细胞凋亡因子Fas，Trail和细胞黏附因子CD54的影响。结果表明，Tet可显著性降低肿瘤细胞耐药基因表达产物P170的过度表达，增加细胞凋亡因子Fas，Trail表达率，增加耐药S180细胞的凋亡，降低细胞黏附因子CD54的表达，作用呈剂量依赖性。说明Tet逆转肿瘤获得性多药耐药是通过降低MDR细胞膜P170过度表达，减少抑瘤药物的外排，增加细胞内药物浓度完成的。同时，还与促进细胞凋亡因子的表达增强细胞凋亡及降低MDR细胞黏附因子CD54表达率，从而降低细胞黏附性转移有关。
JinQ等［17］则报道Tet诱导鼠神经母细胞瘤neuro2a细胞周期阻滞及凋亡与其升高活性氧水平有关；钙离子在生长因子作用下，可从细胞内外钙池中进入胞浆，参与细胞周期进展的调控通路，而Tet阻断钙通道、降低细胞内钙离子浓度是否涉及细胞增殖尚有争议。
8 展望
Tet作为天然的非选择性的钙通道阻滞剂，近年来对其抗肿瘤作用，无论在体外、体内还是在临床研究中都取得了很大的进展。大量实验显示Tet不仅能直接抑制多种肿瘤生长，并且具有放疗增敏、逆转耐药、减轻放化疗毒副反应的作用。其作用机制主要与诱导肿瘤细胞凋亡，下调MRP表达等有关。今后，将要进一步加强Tet抗肿瘤作用机制研究，为其更加合理、有效、安全的应用于临床提供有力的保障。
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