学文网抗肿瘤药物篇1
关键词：天然药物；肿瘤；筛选方法
【中***分类号】R965.1【文献标识码】A【文章编号】1672-3783(2012)02-0237-02
1动物移植性肿瘤实验法
1.1概况:迄今为止，动物移植性肿瘤实验法仍是最通用的方法。现有移植性肿瘤接种成功率高达100%，可在同一时间内获得大量（几十至数百只或更多）生长相对均匀的肿瘤，以供实验所需。动物多选用小鼠，偶亦见大鼠和地鼠，均雌雄皆可，但每批实验只用一个性别;一般给药7~14d，在第8~15天可解剖动物获得结果。该方法可以判断在动物耐受剂量下，药物是否有明显抑制肿瘤生长的作用，这是任何体外试验不能代替的，其结果可作为判别抗癌药物临床疗效的有意义的根据。
药物抗肿瘤筛选时，最好采用3种瘤株，即肉瘤、腹水性肿瘤和白血病株，国内常采用S180、艾氏癌腹水型和小鼠白血病株。然而，一种药物未必对各种类型的动物移植性肿瘤都有效，选择单一瘤株来筛选可能漏筛药物，特别是动物肿瘤的生物学特点与人的有较大差距时，假阴性的可能性更大。因为动物瘤株恶性程度高，生长迅速，对药物的敏感性比人类自发的癌瘤高得多，因此认为本法的命中率低。美国国立癌症研究所（NCI）为了要寻找对人癌特定细胞有效的药物，采用人癌（主要是肺癌、结直肠癌、***癌、肝癌、胃癌等）细胞株经体外试验法初步筛选有效的药物，然后将人癌细胞接种到T细胞免***缺陷的裸小鼠或免***抑制小鼠造模，以确证药物对人癌的作用。我国对新药在以上第一轮筛选有效的基础上，也推荐人癌细胞异种移植模型进行第二轮筛选。
1.2瘤株选择:目前临床上常用的抗肿瘤药大多首先经动物移植性肿瘤筛选而发现的，从寻找新药角度看来，按照我国目前条件和情况，筛选细胞毒类药物可选用肉瘤S180实体性、艾氏癌腹水型（EAC）、肝癌Hep腹水型（HAC）或实体型（H22）、Lewis肺癌LL、白血病P388或L1210、黑色素瘤B16、肉瘤S37、肠癌C38、C26及瓦克癌肉瘤W256等。
1.3疗效评价
1.3.1实体瘤:天然药抑制率大于30%，化学药大于40%，且经统计学处理有显著差异时，认为有苗头，需继续重复，连续3次，疗效稳定，则评定此药有一定疗效。
1.3.2腹水性肿瘤:实验期间逐日记录动物的死亡情况。模型对照组动物通常在2~3周内全部死完，个别存活时间太长需剔除，但各组亦应相应剔除一只。如***期间模型对照组动物于7d内死亡超过20%，表示实验失败;反之，若对照组20%动物存活4周以上，实验亦应作废。***组观察时间一般为30d（生存超过此限者，仍按30d计算）。其疗效以生长延长率表示，计算公式如下：生长延长率（%） =（T/C-1）×100%，其中T指给药组平均存活时间，C指模型对照组平均存活时间。
2肿瘤细胞体外筛选法
细胞生物学、分子药理学、分子生物学、生物化学等学科的发展为药物筛选提供了新的方向。细胞水平的药物筛选模型具有材料用量少、药物作用机制比较明确和大规模筛选等优点。目前，在细胞水平上对抗肿瘤天然药物的筛选主要是采用选取几种肿瘤细胞系，以培养细胞为实验模型，用结晶紫染色测定法、噻唑蓝（MTT）法、丽丝胺罗丹明B（SRB）法等检测天然药物及其提取物或单体的体外抗肿瘤作用。
3作用微管蛋白的天然抗肿瘤药物的筛选方法
微管是由仅αβ微管蛋白异二聚体聚合而成的管状聚合物，是真核细胞骨架的重要组成部分。微管参与许多细胞功能，包括维持细胞形态、胞内物质的运输、细胞器的定位、鞭毛和纤毛的运动、染色体运动和细胞***等。无论是促进微管蛋白聚合、稳定已形成的微管类药物，还是以抑制微管蛋白聚合类药物都通过影响肿瘤细胞的有丝***过程，使其生长受到抑制。作用于微管的药物如紫杉醇和长春新碱正是通过上述机制达到抗肿瘤目的，且与其他类型药物相比具有更好的疗效。因此，微管已成为肿瘤的临床***的有效靶点。
4应用肿瘤新生血管生成抑制的筛选方法
实体瘤的生长、浸润和转移依赖于血管生成。在肿瘤的新生血管是实体瘤的一个重要因素，它为肿瘤的生长提供必需的营养和氧气。在其生成过程中血管内皮生长因子（VEGF）以及酪氨酸激酶受体（VEGFR）具有极其重要的作用。目前已发现有许多天然药物及其有效成分可以通过多种途径来抑制肿瘤新生血管的生成，如人参皂苷Rg3、红素、熊果酸等。
5结语
正确的研究方法和科学的思路在天然药物抗肿瘤的实验研究中起关键的作用，体内动物移植瘤实验、体外细胞实验、作用微管蛋白的天然抗肿瘤药物的筛选方法、应用肿瘤新生血管生成抑制的筛选方法、端粒酶活性为作用靶点的筛选方法、以DNA拓扑异构酶为靶点筛选天然抗肿瘤药物、应用调节细胞信号传导通路筛选方法、天然药物诱导肿瘤细胞凋亡的筛选、天然药物诱导细胞分化的筛选等方法，但都有各自的优缺点，分析结果时要注意多种影响因素的相互作用。相信，随着分子生物学、免***学、分子药理学及天然药物提取和分离技术等的发展和成熟，天然药物的抗肿瘤研究方法和临床应用将会有更大的进展。
参考文献
抗肿瘤药物篇2
关键词：膀胱肿瘤 电切联合术 膀胱灌注
[Abstract] ObjectiveTo investigate the joint after transurethral resection of bladder tumor antitumor effect of intravesical instillation. MethodsA retrospective analysis of bladder cancer in our hospital 90 patients， 50 patients were randomly divided into treatment group and control group of 40 patients. Results The follow-up 5 years， the treatment group and control group recurrence rates were24.0% and 62.5%， treatment group was significantly lower than the control group. Conclusion The bladder tumor resection combined with postoperative recurrence of bladder anticancer drugs better.
Key words： Bladder neoplasms； Joint resection surgery； Bladder
中***分类号：R246.5 文献标识码：B 文章编号：1004-7484（2010）11-0045-02
膀胱肿瘤是我国非常常见的一种泌尿生殖系统恶性肿瘤，并且在手术后易复发。目前比较常见的两种***方式是膀胱内灌注抗肿瘤药物化疗以及经尿道膀胱肿瘤切除术。如何预防膀胱癌术后复发是临床工作中值得研究的课题。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2004年12月～2009年12月在我院接受***的膀胱肿瘤患者。入选标准：电切联合术后经过病理检查证明是非肌层浸润性膀胱肿瘤。排除标准：经过病理检查证明为原位肿瘤或者是浸润性膀胱肿瘤。共选取病例90例，其中男60例，女30例；年龄34～75岁，平均59岁。将90例患者随机分为***组50例和对照组40例，两组病例都要接受膀胱镜检查。采用膀胱癌质量标准中的WH01973分级法以及2002TNM分期系统。
1.2 ***方法 ***组组采用术后立刻进行膀胱灌注抗肿瘤药物的方式，在手术后24h内膀胱内灌注抗肿瘤药物。刚开始每周1次，再持续8次以后改成每月1次，持续1年为止。对照组则未在术后立刻进行抗肿瘤药物膀胱灌注。
1.3 观察与随访 所有的患者在手术后随访5年。患者定期进行血、尿常规以及肝、肾功能和膀胱镜检查。所有病例在1年内每3个月检查1次，1年后每半年检查1次。如果经过膀胱镜检发现有可疑病变，则立刻进行化检以核实是否出现肿瘤复发的状况。
1.4 统计学方法 对结果进行统计学处理，比较***组和对照组的复发率采用 检验，以P
2 结果
***组术后抗肿瘤药物采用膀胱灌注的方式，在术后24h内膀胱灌注抗肿瘤药物，对照组则为采用膀胱灌注抗肿瘤药物。两组患者复发率的比较见表1。由表1可以看出，***组组60个月的复发率明显低于对照组（P
3 讨论
在膀胱肿瘤患者中的生存率比较高，但是手术后复发的几率也不低。因此，虽然在理论上电切联合术有可能彻底切除非肌层浸润的膀胱肿瘤，但是单纯电切联合术并不能完全解决手术后的复发问题[1]。鉴于此，膀胱灌注抗肿瘤药物已经成为电切联合术后的标准***措施[2]。目前情况下的临床***中膀胱灌注后的患者仍然有着比较高的复发率[3]，所以如何有效地控制复发、提高膀胱灌注的效果是临床***需要高度重视的问题。膀胱肿瘤***中比较常用的抗肿瘤药物有羟基喜树碱等，它们在浓度较高的时候可以有效地抑制核***，从而阻止肿瘤细胞进入到***期，最终促使肿瘤细胞死亡[4]。相关研究表面膀胱灌注羟基喜树碱能够有效地降低膀胱肿瘤的复发率，虽然在使用过程当中可能会引起患者的一些不良反应，但是属于可以忍受的范围之内。
参考文献
[1] 张赫岩，宋祥伟，田博宇.膀胱肿瘤电切术后两种不同灌注方法比较[J].医药导报.2010. 8（2）：63-64.
[2] 赵立明，印强，李炯.羟基喜树碱膀胱灌注化疗预防膀胱术后复发[J].现代肿瘤医学，2003，11（2）：120.
抗肿瘤药物篇3
【关键词】 天然抗肿瘤药 作用机制 死亡
引言
据国家卫生部统计资料表明，我国恶性肿瘤全国患病率达到1.15‰，良性肿瘤全国患病率达到0.93‰。今后我国每年的现有肿瘤患者人群正以每年约60万人的速度膨胀。
我国抗肿瘤药物的研究开发始于50年代末期，迄今为止，我国抗肿瘤药物已发展到7大类，160多个品种。在这几类常用抗癌药物中，最具特色的要数天然类（植物类）药了，由于其确切的疗效和较小的毒副作用，已越来越受到临床医生和肿瘤患者的青睐。
究其原因，天然类抗肿瘤药及其有效成分的作用机制主要包括调节机体免***功能、抑制肿瘤血管生长、诱导肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞分化等。
1 诱导肿瘤细胞分化
植物药诱导肿瘤细胞分化的基本特点在于不是杀伤肿瘤细胞，而是诱导肿瘤细胞分化为正常细胞或接近正常细胞甚至抗肿瘤细胞。
多种植物药活性成分可诱导肿瘤细胞分化，包括苷类、黄酮类、多糖类等。黑豆中提取的多糖成分加入用单核细胞制备而成的条件培养基，可诱导u937细胞分化，人参成分g-rh2作用于肝癌smmc-7721细胞，结果显示细胞形态和超微结构趋于正常。
诱导细胞分化是三七皂苷抗肿瘤的一个重要途径。李晓红等[1]采用硝基蓝四氮唑还原试验,发现三七总皂苷在形态及功能方面可诱导nb4细胞的部分分化,进而抑制nb4细胞的增殖。
2 诱导肿瘤细胞凋亡
细胞凋亡(apoptosis)是细胞在特定信号诱导下的主动死亡过程，受多种基因调控。肿瘤细胞的迅速生长、扩散、转移与细胞凋亡过弱或过强有关。调节tnf的植物药是其发挥抗肿瘤作用的机理之一。
目前已有多项实验证明,多种黄酮类化合物可诱导多种肿瘤细胞周期阻滞,从而抑制肿瘤细胞增殖,诱导凋亡。高超等[2]研究表明,用不同剂量的白花蛇舌草***u14宫颈癌荷瘤鼠后,肿瘤生长均可受到一定程度抑制,其抑瘤率随白花蛇舌草浓度升高而呈上升趋势。白花蛇舌草对u14细胞端粒酶活性的下调和诱导其凋亡有一定关系。
3 抑制肿瘤微血管生成
微血管生成是实体瘤生长、浸润和转移的一个重要因素，因此肿瘤微血管生成已成为抗肿瘤***的新靶点。抑制肿瘤细胞诱导的微血管内皮增殖，抑制微血管内皮细胞(mvec)黏附分子(am)的表达，从而抑制mvec的分化。
参麦液是一种***急症的中药急救制剂,但参麦液在抗肿瘤中也得到了越来越广泛的应用,研究表明参麦液对小鼠多种移植性肿瘤有明显抑制作用,且呈良好的量效关系[3]。徐莉[4]等研究表明参麦液能抑制mmp-2的基因表达并显著抑制mmp-2蛋白以活性形式存在,增强timp-1的基因表达。结论:参麦液可能通过抑制mmp-2的基因表达和增强timp-1的基因表达而抑制肿瘤血管内皮细胞的迁移,使肿瘤组织内微血管的生成速度减慢,进而使肿瘤内的微血管密度降低,达到抑制肿瘤生长的目的。
4 调节机体免***功能
研究证实，从植物药中分离得到的一些多糖类药物（如枸杞多糖、黄芪多糖、参多糖等）具有显著的免***增强作用和抗肿瘤作用。可以通过以下途径调节机体免***功能：（1）激活t、b淋巴细胞、巨噬细胞(mφ)、自然杀伤细胞(nkc)、等免***细胞；（2）促进机体多种细胞因子的产生，如干扰素(ifn)、肿瘤坏死因子(tnf)等；（3）激活补体系统；（4）促进抗体产生。
胡玲等[5]实验研究发现,热休克蛋白(hsp)70的表达具有可诱导性,清热解毒的白花蛇舌草可能上调小鼠活体腹水h22肝癌细胞hsp70的表达,增强h22肝癌细胞的免***原性,从而诱导产生特异性主动免***作用。
5 展望
天然类抗肿瘤药作用的分子机制研究已有很大进展，但仍需进一步深入研究，如诱导凋亡、分化及抑制端粒酶活性的研究大部分停留在对现象的观察及个别指标的检测上。从植物中提取抗癌药物不仅疗效可靠，还可为设计更理想的新药提供新的化学结构。作用机制的深入研究可新为抗肿瘤药的研制与开发提供新的动力。
参 考 文 献
[1]李晓红,董作仁,郝洪岭等.三七皂苷对nb4细胞促凝活性及诱导分化的影响[j].中国中西医结合杂志,2004,24(1):63-64.
[2]高超,刘颖,蔡晓敏等.白花蛇舌草对u14宫颈癌抗肿瘤作用的实验研究[j].实用癌症杂志, 2007, 22(6): 557-559.
[3]刘鲁明,钱华,陈震等.参麦注射液抗肿瘤作用的初步实验研究.中国实验方剂学杂志, 1996; 2(4)∶11-19.
抗肿瘤药物篇4
关键词：天然药物；肿瘤；筛选方法
【中***分类号】R969.3 【文献标识码】B 【文章编号】1672-3783(2012)08-0259-02
1 动物移植性肿瘤实验法
1.1 概况:迄今为止，动物移植性肿瘤实验法仍是最通用的方法。现有移植性肿瘤接种成功率高达100%，可在同一时间内获得大量（几十至数百只或更多）生长相对均匀的肿瘤，以供实验所需。动物多选用小鼠，偶亦见大鼠和地鼠，均雌雄皆可，但每批实验只用一个性别;一般给药7～14d，在第8～15天可解剖动物获得结果。该方法可以判断在动物耐受剂量下，药物是否有明显抑制肿瘤生长的作用，这是任何体外试验不能代替的，其结果可作为判别抗癌药物临床疗效的有意义的根据。
药物抗肿瘤筛选时，最好采用3种瘤株，即肉瘤、腹水性肿瘤和白血病株，国内常采用S180、艾氏癌腹水型和小鼠白血病株。然而，一种药物未必对各种类型的动物移植性肿瘤都有效，选择单一瘤株来筛选可能漏筛药物，特别是动物肿瘤的生物学特点与人的有较大差距时，假阴性的可能性更大。因为动物瘤株恶性程度高，生长迅速，对药物的敏感性比人类自发的癌瘤高得多，因此认为本法的命中率低。美国国立癌症研究所（NCI）为了要寻找对人癌特定细胞有效的药物，采用人癌（主要是肺癌、结直肠癌、***癌、肝癌、胃癌等）细胞株经体外试验法初步筛选有效的药物，然后将人癌细胞接种到T细胞免***缺陷的裸小鼠或免***抑制小鼠造模，以确证药物对人癌的作用。我国对新药在以上第一轮筛选有效的基础上，也推荐人癌细胞异种移植模型进行第二轮筛选。
1.2 瘤株选择:目前临床上常用的抗肿瘤药大多首先经动物移植性肿瘤筛选而发现的，从寻找新药角度看来，按照我国目前条件和情况，筛选细胞毒类药物可选用肉瘤S180实体性、艾氏癌腹水型（EAC）、肝癌Hep腹水型（HAC）或实体型（H22）、Lewis肺癌LL、白血病P388或L1210、黑色素瘤B16、肉瘤S37、肠癌C38、C26及瓦克癌肉瘤W256等。
1.3 疗效评价
1.3.1 实体瘤:天然药抑制率大于30%，化学药大于40%，且经统计学处理有显著差异时，认为有苗头，需继续重复，连续3次，疗效稳定，则评定此药有一定疗效。
1.3.2 腹水性肿瘤:实验期间逐日记录动物的死亡情况。模型对照组动物通常在2～3周内全部死完，个别存活时间太长需剔除，但各组亦应相应剔除一只。如***期间模型对照组动物于7d内死亡超过20%，表示实验失败;反之，若对照组20%动物存活4周以上，实验亦应作废。***组观察时间一般为30 d（生存超过此限者，仍按30 d计算）。其疗效以生长延长率表示，计算公式如下：生长延长率（%)=（T/C-1）×100%，其中T指给药组平均存活时间，C指模型对照组平均存活时间。
2 肿瘤细胞体外筛选法
细胞生物学、分子药理学、分子生物学、生物化学等学科的发展为药物筛选提供了新的方向。细胞水平的药物筛选模型具有材料用量少、药物作用机制比较明确和大规模筛选等优点。目前，在细胞水平上对抗肿瘤天然药物的筛选主要是采用选取几种肿瘤细胞系，以培养细胞为实验模型，用结晶紫染色测定法、噻唑蓝（MTT）法、丽丝胺罗丹明B（SRB）法等检测天然药物及其提取物或单体的体外抗肿瘤作用。
3 作用微管蛋白的天然抗肿瘤药物的筛选方法
微管是由仅αβ微管蛋白异二聚体聚合而成的管状聚合物，是真核细胞骨架的重要组成部分。微管参与许多细胞功能，包括维持细胞形态、胞内物质的运输、细胞器的定位、鞭毛和纤毛的运动、染色体运动和细胞***等。无论是促进微管蛋白聚合、稳定已形成的微管类药物，还是以抑制微管蛋白聚合类药物都通过影响肿瘤细胞的有丝***过程，使其生长受到抑制。作用于微管的药物如紫杉醇和长春新碱正是通过上述机制达到抗肿瘤目的，且与其他类型药物相比具有更好的疗效。因此，微管已成为肿瘤的临床***的有效靶点。
4 应用肿瘤新生血管生成抑制的筛选方法
实体瘤的生长、浸润和转移依赖于血管生成。在肿瘤的新生血管是实体瘤的一个重要因素，它为肿瘤的生长提供必需的营养和氧气。在其生成过程中血管内皮生长因子（VEGF）以及酪氨酸激酶受体（VEGFR）具有极其重要的作用。目前已发现有许多天然药物及其有效成分可以通过多种途径来抑制肿瘤新生血管的生成，如人参皂苷Rg3、红素、熊果酸等。
5 端粒酶活性为作用靶点的筛选方法
端粒酶是维持端粒长度的逆转录酶，对细胞增殖、衰老及永生化和癌变起重要作用，在多数肿瘤中表达较高。实验证明端粒酶与恶性肿瘤密切相关，因此端粒酶已成为当前肿瘤***的靶点之一。
6 以DNA拓扑异构酶为靶点筛选天然抗肿瘤药物
DNA拓扑异构酶是真核细胞和原核细胞中的基本酶，广泛分布于细胞核内，通过DNA链的切割、转移和再连接来改变DNA的拓扑结构。DNA拓扑异构酶在细胞代谢过程中起着极其重要的作用，如DNA复制、基因转录、翻译、DNA重组和有丝***等。抗癌药物喜树碱及其衍生物的作用靶点是真核生物DNA拓扑异构酶Ⅰ，吖啶类化合物、鬼臼毒素类化合物、异黄酮类化合物、阿霉素等则作用于真核生物DNA拓扑异构酶Ⅱ。
这些药物可通过DNA拓扑异构酶Ⅰ、Ⅱ引起DNA双螺旋的一条或两条链的断裂从而导致肿瘤细胞的死亡。
7 结语
正确的研究方法和科学的思路在天然药物抗肿瘤的实验研究中起关键的作用，体内动物移植瘤实验、体外细胞实验、作用微管蛋白的天然抗肿瘤药物的筛选方法、应用肿瘤新生血管生成抑制的筛选方法、端粒酶活性为作用靶点的筛选方法、以DNA拓扑异构酶为靶点筛选天然抗肿瘤药物、应用调节细胞信号传导通路筛选方法、天然药物诱导肿瘤细胞凋亡的筛选、天然药物诱导细胞分化的筛选等方法，但都有各自的优缺点，分析结果时要注意多种影响因素的相互作用。相信，随着分子生物学、免***学、分子药理学及天然药物提取和分离技术等的发展和成熟，天然药物的抗肿瘤研究方法和临床应用将会有更大的进展。
参考文献
[1] 李耀武，周有骏，朱驹.作用于微管的抗肿瘤药物研究进展[J]国外医学.药学分册， 2005，（01）
抗肿瘤药物篇5
关键词 受体 多肽载体 肿瘤 靶向*** 丙戊酸
中***分类号：R979.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2015）01-0069-06
Receptor-targeted cytotoxic peptide-drug conjugates
SUN Lichun*， David H. Coy
（Department of Medicine， Peptide Research Laboratories， Tulane University Health Sciences Center， New Orleans， LA 70112， USA）
ABSTRACT Conventional cancer chemotherapy has very limited effects due to lacking specificity resulting in severe toxic side effects. Certain G protein-coupled receptors （GPCRs） are highly expressed in many tumor cells and tumoral blood veins， with their cognate ligands being peptides. Therefore， these peptides， especially their long-acting analogs， can be applied as drug-delivery vehicles by coupling with cytotoxic agents. These novel cytotoxic peptide-drug conjugates display more potent anti-tumor efficacy by targeting the cognate receptors while reducing toxic side effects and overcoming multiple drug resistance. This new receptor-targeted approach may provide a promising opportunity for the improvement of cancer treatments.
KEY WORDS receptor-targeted; peptide-drug conjugate; tumor; VPA
目前***癌症最常用和最有效的方法就是通过手术来切除癌变组织，辅之以化疗、放疗。对不能手术的癌症患者或者癌症转移的晚期患者，放疗和化疗更是最有效的手段。然而，常规的化疗放疗药物对细胞没有选择性，不可避免对正常细胞的伤害。因此，开发对癌症的特定靶向药物或提高化疗药物对癌细胞的靶向特异性，能够大大提高对癌症的***效果。100多年前，Ehrlich就提出魔术子弹（magic bullet）的概念[1]。这种魔术子弹药物能够特异性地识别和杀死癌细胞而不伤害正常细胞。美国杜兰大学医学院诺贝尔奖获得者Andrew V. Schally教授发明了用多肽作为癌症化疗药物的载体，将药物传递到受体特异性的靶向部位[2-3]。多肽作为靶向载体具有很多优越性和特异性，正吸引着越来越多的关注。
药物载体
就药物载体而言，研究得比较多的主要有单克隆抗体、纳米材料、多肽、脂质体和高分子等。其中，只有多肽和单克隆抗体作为载体具有高度的靶向特异性。单克隆抗体载体具有靶向特异性高、亲和力强、稳定性好等优点。缺点是仍然存在一些待解决的问题，如抗体为大分子，肿瘤渗透力差，载药量少，药物与抗体连接比例和连接效率的不确定性，抗原的异质性影响，抗体生产成本较高，批量生产比较复杂，网状内皮系统和肝脏对抗体的非特异性吸收[4-5]。而纳米材料的好处是纳米级小分子，对小分子或多肽药物的吸附力和载药量都很强，能将大量药物快速传送到组织细胞内。但是，纳米材料也很容易被正常组织细胞吸附而难以避免副作用，同时，不清楚纳米材料对人体的毒性和在人体内的稳定性，另外，如何提高药物靶向特异性等也是问题之一。至于脂质体和高分子材料等作为药物载体更存在最基本的靶向性和特异性问题。
多肽作为载体的好处是小分子。人体内存在很多自然多肽，这些多肽容易被代谢和从体内清除，无明显副作用。多肽一般没有免***原性，也不能穿过血脑屏障。天然多肽最大的问题是半衰期时间很短，但是通过改造修饰后会较稳定，这些经过修饰和改造后的长效多肽能够用作有效的药物载体。多肽作为靶向载体还拥有高亲和力、高靶向特异性和高稳定性等特点，而且生产工艺简单，容易工业化。多肽载体不仅能很快将所携带药物传递到特定细胞内，而且具有肿瘤渗透力。除了作为化疗药物载体外，多肽也可以广泛应用到其它方面，能够与各种其它药物分子相连，能够与siRNA、oligoDNA、oligoPNA （peptide nucleic acid）相连，也能够与单克隆抗体或者其它多肽相连，又能够与纳米材料、脂质体、多聚高分子结合，增强靶向特异性和细胞吸收[4-7]。
多肽载体靶向技术
多肽作为载体最初被应用于与放射性同位素偶联，用来进行放射***（radiotherapy）和造影（imaging）。应用于化疗药物的多肽载体靶向技术是由美国杜兰大学医学院教授、诺贝尔奖获得者Andrew V. Schally教授创造发明。他于1989年首次将小分子抗肿瘤药物溶肉瘤素（美***，melphalan）和苯丁酸氮芥（chlorambucil）分别与多肽促黄体激素释放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）连接，构成新的LHRH受体靶向抗肿瘤复合物[2-3]。LHRH受体属于G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）家族成员（GPCR是有近1 000个成员的庞大家族，为细胞表面受体）（***1）。自此以来，多肽作为受体靶向的抗肿瘤载体被越来越多地应用于改善化疗药物的效果，也被实验证明能够通过增强药物的靶向特异性，增强药物的靶向吸收，提高抗肿瘤效果，同时还能够改善一些小分子药物原有的难溶性等缺点。多肽载体靶向技术被誉为新一代的靶向药物开发技术[4-5，8-9]。
具体来说，多肽载体靶向技术是利用多肽作为载体，将化疗小分子药物与多肽载体相连，主要是与其N端或C端相连，构成新的受体靶向的多肽载体抗肿瘤复合物。这主要包括三部分：多肽载体、化疗药物和两者之间的连接链（linker，spacer）（***2）。因此，需要考虑三个主要方面：①对小分子药物进行筛选，了解其抗癌性能和分子结构上可能的连接点，或者对这些小分子药物进行改造或修饰，以利于连接，同时保持或提高小分子药物的活性。②筛选可能用作载体的多肽。天然多肽由于半衰期很短，一般不适于作为药物载体，需要对之进行改造或修饰，使之更加稳定，同时要保持或提高受体亲合力和受体特异性。出于对合成效率、生产成本等因素的考量，多肽载体分子的大小也需要考虑。多肽的空间结构也可能妨碍与化疗药物的有效连接，如，环状多肽比线型多肽有更好的稳定性和选择性。③寻找特定的连接方式将多肽载体与小分子化合物进行偶联，构成新的多肽载体抗肿瘤复合物（***2）。这种新的多肽载体抗肿瘤复合物既保持原多肽载体的特性，又确保这种复合物具有一定的稳定性，能将小分子药物有效地传递到特定癌细胞部位，并高效地释放这些小分子，达到更有效的抗肿瘤效果（***3）[8，10-11]。
多肽作为受体靶向的抗肿瘤药物载体的主要依据
由于小分子药物强大的抗癌效果和极其明显的缺陷，特别是长期使用引起的严重的不良反应和癌细胞产生的耐药性，直接导致人们用各种方法来改善或提高化疗效果。现已发现一些受体、蛋白或者酶在特定肿瘤细胞或者新生肿瘤血管中异常地高表达，而在正常组织器官中不表达或者表达量很低，利用这些表达差异来把药物导向靶向癌细胞就成为可能[10，13-19]。我们这里主要讨论GPCR受体靶向性的多肽载体抗肿瘤药物（***1，2）。其中相当一部分GPCR的配体为多肽，如生长抑素（somatostatin，SST），促黄体激素释放激素（LHRH），胃泌素释放肽（gastrin-releasing peptide，GRP），垂体腺苷环化酶激活多肽（pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide，PACAP），尾加压素（硬骨鱼紧张肽， urotensin II，UII）（表1）。与这些多肽相应的特异性受体在许多癌细胞中或者肿瘤血管中高水平地表达[11，16]，使得这些多肽可作为抗肿瘤化疗药物的载体将药物通过特定受体更有效地传递到特定靶向肿瘤细胞，达到提高抗癌效果、减少副作用的目的[4-5，20]。
另外，小分子化疗药物由于分子量小，能通过细胞膜上的离子通道或以扩散的方式进入细胞，既能进入正常细胞，也能进入癌细胞，没有选择性。而癌细胞内的多药耐药基因（multiple drug-resistant gene）也可以将这些小分子药物外排到（pump out）至胞外，导致癌细胞对这些药物的耐药性。多肽载体抗肿瘤药物是通过细胞表面特定的GPCR受体将这些小分子药物传递到细胞内。这些复合物比小分子药物本身大很多，也比天然多肽更稳定，不会被很快降解，使得进入到细胞内的小分子药物不易被耐药基因直接外排出细胞。一些实验证明多肽载体还能够把药物进一步送到细胞核内，避免耐药基因的作用[5，7，20-23]。
受体靶向多肽载体抗肿瘤药物
自从Schally教授发明多肽载体靶向技术以来，各种化疗药物被尝试与各种多肽载体连接，构成各种受体靶向的多肽载体复合物，如生长抑素（SST）复合物（如JF-10-81、AN-162、AN-238）、促黄体激素释放激素（LHRH）复合物（如AN-152、AN-207）[24-26]、胃泌素释放肽（GRP）复合物[27-28]、垂体腺苷环化酶激活多肽（PACAP）复合物和尾加压素（UII）复合物等等。这些新的靶向复合物也展示了更好的靶向特异性和更有效的抗肿瘤效果[20-21，27，29]。生长抑素复合物JF-10-81是由长效生长抑素衍生物和抗癌药物喜树碱（camptothecin，CPT）构成的生长抑素Ⅱ型受体（SSTR2）靶向的复合物CPT-SST。在小鼠实验模型中，JF-10-81比抗癌药物CPT本身更有效地抑制胰腺癌（***3）、白血病、类癌、神经母细胞瘤、前列腺癌和宫颈癌等多种肿瘤的生长[12，30-31]。促黄体激素释放激素（LHRH）复合物AN-152和AN-207是分别由2-吡咯霉素AN-201和阿霉素（doxorubicin）与LHRH载体偶联而成。这些复合物在***一系列的肿瘤如前列腺癌、***癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、子宫内膜癌、膀胱癌、肾细胞癌、恶性黑色素瘤、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌等都展示了比单独的化疗药物本身有更好的抗肿瘤效果[4，21，24-26，29]。
这些新的受体靶向的多肽载体抗肿瘤药物不仅能抑制肿瘤生长，还能抑制肿瘤血管生成（angiogenesis），克服癌细胞的耐药性。一个典型例子就是通过抑制肿瘤血管生成来抑制肿瘤生长。人非小细胞肺癌（non-SCLC）H-157细胞本身不表达人hSSTR2。而SSTR2受体靶向的多肽载体抗肿瘤药物AN-238能有效抑制小鼠皮下的人non-SCLC肿瘤的生长。Schally教授进一步发现，虽然H-157细胞不表达人hSSTR2，但是在小鼠皮下肿瘤血管中检测到丰富的小鼠mSSTR2，表明AN-238通过作用于小鼠mSSTR2，抑制小鼠皮下肿瘤血管生成来抑制人non-SCLC肿瘤生长，证明AN-238具有高度的SSTR2靶向特异性[32]。这些受体靶向复合物还能够抵御癌细胞的耐药性。如类癌BON细胞表达丰富的耐药基因产物MDR1和MRP1，能够抵御CPT的抗癌作用，但是，BON细胞也表达丰富的生长抑素受体（SSTR），多肽载体药物JF-10-81通过SSTR2将药物聚集到细胞内，非常明显地增强CPT对类癌BON肿瘤的抗肿瘤效果[8]。此外，AN-215对***癌和肾细胞癌[22，33]，AN-238对子宫内膜癌和黑色素瘤[23-34]，AN-152对***癌、卵巢癌、子宫内膜癌[35-36]都能克服耐药基因的影响，展现强抗癌效果。
多肽载体抗肿瘤药物与联合***
为提高癌症化疗效果，减少对特定器官产生的副作用和癌细胞的耐药性，多个化疗药物联合使用已经成为常规策略[37-38]。但是，这些药物本身没有选择性，联合***也不能完全避免对正常细胞的伤害。我们发现一些小分子化合物本身不仅有抗癌作用，而且能作为受体激活因子进一步增强特定受体的表达[37，39-40]。受体的增加能够更快更有效地促进药物的细胞吸收。这一特点为我们提供了一种全新的联合***的机会，将这种小分子化合物与其激活的特定受体的靶向多肽载体抗肿瘤药物联合应用，能更有效地增强抗肿瘤效果。如已发现丙戊酸（valproic acid，VPA;已经被美国FDA批准，临床应用于***癫痫患者）能够通过调控组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）和Notch信号来抑制肿瘤生长。VPA具有副作用小的特点，已经被广泛应用于各种癌症的联合***[37-38]。同时，我们发现VPA在一些癌细胞中能够激活一些GPCR受体的表达。例如VPA在肺癌、肝癌、类癌、卵巢癌和宫颈癌等癌细胞中能够抑制癌细胞生长，还能激活SSTR2的表达[23，34-36，39-40]。利用这一特点，可以预期VPA与SSTR2靶向的生长抑素载体抗肿瘤药物如JF-10-81（CPT-SST），COL-SST，AN-238，AN-152[26-27]联合使用，能够更有效地增强彼此的抗肿瘤效果。动物实验也进一步证明，VPA与JF-10-81（CPT-SST）或VPA与COL-SST联合用药，比单独的VPA或JF-10-81（CPT-SST）或COL-SST更有效地抑制宫颈癌肿瘤生长（***4）。而且在联合用药的用药量大幅减少的情况下，既提高受体靶向的抗癌效果，又减少副作用[39-40]。我们在其它肿瘤的动物实验中也获得了类似结果（未发表）。这种联合***为癌症手术后或者晚期癌症的化疗提供了一种新的方式。
展望
传统的化疗对很多癌症尤其晚期癌症作用有限。提高癌症化疗效果仍然是为人们所迫切期待的事。用长效多肽作为药物载体来提高癌症化疗的靶向性和特异性是我们值得努力的方向之一。这种新一代的受体靶向抗肿瘤复合物也展示了其良好的抗肿瘤效果。目前已有多个此类药物在各级临床试验中[4-5]。世界上第一个多肽靶向药物有望在未来几年内上市。
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抗肿瘤药物篇6
【关键词】紫杉醇；多西他赛；卡巴他赛；抗肿瘤
一、概述
紫杉烷类药物是红豆杉的树皮或针叶中提取或半合成的新抗肿瘤药物，作用于微管/微管蛋白系统，与其他植物碱不同，是通过促进微管双聚体装配成微管，而且通过防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G 2和M期，从而抑制癌细胞的有丝***和增殖。微管是真核细胞的一种组成成分，它是由两条类似的多肽（a和p）亚单位构成的微管二聚体形成的。在正常情况下，微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平衡。紫杉醇可使二者之间失去这种动态平衡，诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚，稳定微管。这些作用导致 细胞在进行有丝***时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞***和增殖，从而发挥抗肿瘤作用。
体外研究表明，紫杉烷类药物浓度依赖性的、可逆性地结合在微管上，尤其是结合到N端微管蛋白的P亚基上，这一作用降低了聚合所需的微管蛋白的浓度，使动态平衡向着微管装配的方向移动，增***管聚合的速率和产量。紫杉醇诱导形成的微管较短，并且比不用紫杉醇时正常形成的微管屈曲性约大十倍。紫杉醇以1：1的比例结合到微管上，表明药物在微管上只有一个结合部位。另外，紫杉醇抑制有丝***所必需的微管网的正常动态再生，防止正常的有丝***纺锤体的形成，导致染色体的断裂，并抑制细胞的复制。1.5～5.（Vg/L紫杉 醇与CHO和A2780卵巢癌细胞系孵育24 h，99%的细胞死亡，其中进人***期的细胞占 57%，并发生广泛的细胞核损伤。紫杉醇改变了细胞的有丝***过程，使有丝***持续时间从0.5 h增加到15 h，并抑制细胞质***，导致形成多核细胞，在许多细胞中还观察到微核。抑制纺锤体的形成似乎与这种不正常的有丝***有关。体外低浓度的紫杉醇（小于8. 5 pg/L）阻断细胞周期中期向后期转变，阻止细胞增殖，而不增***管多聚体的量或形成微管纺锤体。紫杉醇抑制细胞增殖与阻断细胞***中期的程度平行。
目前该类药物临床上有紫杉醇（paclitaxel）、多西他赛（docetaxel）和卡巴他赛（cabazitaxel）三种。紫杉醇是从红豆杉中分离的天然产品，1992年经FDA批准上市。多西他赛是从欧洲红豆杉提取的非细胞毒性前体化合物10—脱乙酰基巴卡亭Ⅲ（10-DAB Ⅲ ）经半合成得到的紫杉烷类化合物，1998年获美国FDA批准，1996年进入我国临床。卡巴他赛由赛诺菲-安万特公司研发，2010年6月17日 在美国被批准上市，***男性前列腺癌。现今紫杉醇和多西他赛占据抗肿瘤药的市场份额较大，2011年多西他赛为 10.41%，紫杉醇为10.40%，而卡巴他赛为近几年上市药物，国外很多制剂公司已经对其表示极大兴趣，预计未来 会有广阔的前景，国内目前可能仅有几家拥有该产品的合成技术。
二、制备工艺进展
紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛的结构不同。多西他赛在C10和C13上的酯侧链的特性和构型对于多西他赛的体外抗微管蛋白活性至关重要：其对微管结合部位的亲和力是紫杉醇的2倍；作为微管稳定剂和装配促进剂，活性比紫杉醇大2倍、作为微管解聚抑制剂，活性是紫杉醇的2倍。在抗瘤活性体外试验中，已证实多西他赛活性是紫杉醉的12倍，而体内活性总结，二者均对卵巢癌、***癌等肿瘤移植瘤有良好疗效。卡巴他赛因为C7， C10的取代基不同导致其对前列腺癌疗效良好
1、紫杉醇
Paclitaxel ，商品名Taxol ，泰素，紫素，特素
紫杉醇老工艺它包括a、萃取，以红豆杉为原料获得含有紫杉醇的提取物；b、去除胶质，除去提取物中的胶质杂质；c、分离纯化得紫杉醇含量≥99.5%成品；目前紫杉醇采用新型半合成工艺，以求在高收率的基础上制备高纯度的紫杉醇，以10-DABⅢ为起始原料，在室温下经三乙基氯硅烷反应制得C-7 -三乙基硅基保护的10-DABⅢ，然后与乙酰氯在-20℃下反应，形成C-7三乙基硅基巴卡亭Ⅲ又经五元环侧链缩合后脱保护解目标物多紫杉醇。
2、多西他赛
Docetaxel，商品名Taxotere，泰索帝
多西他赛采用新型合成工艺，以10-DABⅢ为起始原料，在70℃条件下经氯甲酸苄酯类化合物酯化反应。制得C-7，C-10-苄氧羰基类保护的10-DABⅢ，然后与（3R，4S）-1-叔丁氧羰基-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮在-20℃下反应，形成2′-（1-乙氧基乙基）-N-脱苯甲酰-N-叔丁氧羰基-C-7，C-10-二-苄氧羰基类-10-去乙酰紫杉醇。又经氢解，得到2′-（1-乙氧基乙基）-N-脱苯甲酰-N-叔丁氧羰基-10-去乙酰紫杉醇。最后经稀酸水解得目标物多西他赛。
3 、卡巴他赛
Cabazitaxel，商品名Jevtana
卡巴他赛是采用10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ（母环）为起始原料，用2，2，2-氯甲酸三氯乙酯（TroCl）对7位和10位的羟基进行保护，得到二元羟基保护母环；将二元羟基保护母环与β-内酰胺侧链缩合后，得到缩合物；在缩合物用锌粉脱掉被保护的基团后用硫酸二甲酯甲基化，得到卡巴他赛粗品，经过乙酸乙酯和正己烷结晶纯化而得到高纯度的卡巴他赛；
三、展望
综上所述，近年来开发了许多新的作用机制的抗肿瘤药物，很多过去化疗效果欠佳的肿瘤有了较好疗效。随着新药的不断开发和研究，一些新的化疗辅助药物临床应用以及新辅助化疗进一步开拓等，肿瘤的化疗将在未来会得到更大发展，会有更多的抗肿瘤药物为人类健康做出贡献。
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抗肿瘤药物篇7
目的 了解抗肿瘤药使用情况，为临床合理用药提供依据。方法 对******总医院第一附属医院2005—2007年抗肿瘤药物注射剂销售金额、药理分类及用药排序等情况进行统计、分析。结果 该院抗肿瘤药注射剂销售金额占药品年度总销售金额的9．45％、12．75％、16．1％；其他类抗肿瘤药物、植物类抗肿瘤药物和抗代谢类抗肿瘤药物销售金额约占抗肿瘤药销售金额的80％。结论 抗肿瘤药注射剂中其他类抗肿瘤药物、植物类抗肿瘤药物和抗代谢类抗肿瘤药物系抗肿瘤主要用药，其销售金额与用药频度在用药管理中具有同等重要的地位。
【关键词】 抗肿瘤药；用药分析；销售金额
目前，恶性肿瘤日益威胁着人类的生命和生活质量，而化疗仍是综合***恶性肿瘤的主要手段之一。近些年来，许多进口药、新药替代了老药，随之而来的是药品价格的提高，这给患者带来了巨大的经济压力。因此，安全、有效、经济、合理地应用抗肿瘤药，提高治愈率、延长肿瘤病人的生存期、提高生命质量是医务工作者面临的重要挑战。本研究对******总医院第一附属医院住院药房注射剂抗肿瘤药品的使用情况进行统计分析，以了解该院抗肿瘤药品的使用情况及应用趋势，为临床合理用药提供参考。
1 资料与方法
本文资料来源于******总医院第一附属医院数据库2005—2007年抗肿瘤药物注射剂数据消耗，包括药物的品种、规格、剂型、销售数量和金额等。
按照国家基本药物分类原则将抗肿瘤药分为6个亚类：烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、植物来源抗肿瘤药、抗肿瘤激素、抗肿瘤杂类及抗肿瘤辅助药。统计该院2005—2007年抗肿瘤药销售总金额、抗肿瘤药总品种数、各亚类销售金额及构成比。
1．1 各年度抗肿瘤药物消耗占年度药品总消耗的百分比
统计2005—2007年各年度全院用药总金额和抗肿瘤药物消耗金额， 计算各年抗肿瘤药物消耗金额及占年度的药品总消耗的百分比，2005—2007年分别为9．45％、12．75％、16．1％。
1．2 各类抗肿瘤药消耗分析
参照陈新谦、金有豫、汤光主编的《新编药物学》第16版分类方法，计算各类抗肿瘤药物的用药金额构成比。
2 结果
统计2005—2007年各年度抗肿瘤药物消耗金额，以及各年度消耗排前20位药品排序。见表1～3。表1 针剂抗肿瘤药品种数、消耗总金额及百分比（略）表2 各亚类抗肿瘤药品品种分配、销售金额及构成比较（略）表3 年抗肿瘤药物消耗金额前20位药品排序（略）
3 分析与讨论
******总医院第一附属医院为一所综合性三级甲等医院，肿瘤科分设两个病区，以肺癌、骨癌、肝癌、恶性黑色素瘤、宫颈癌等为主。由表1可见，抗肿瘤药物在该院用药占重要位置，药品比例在12．7％左右，逐年略有上升，抗肿瘤药物消耗金额年增长与全院用药金额增长趋势一致。随着近年来新型抗肿瘤药的研制及医患对抗肿瘤药物不良反应的关注，抗肿瘤药物及其辅助用药品种数有所增长。
由表2可见，抗肿瘤植物药、 其他类抗肿瘤药是该院抗肿瘤药物的主体。 3年中两类药品消耗金额交替领先， 平均占抗肿瘤药物总金额的73．96％。抗肿瘤***多采用联合化疗方案，联合化疗可提高疗效，铂类药物仍为大多数抗肿瘤经典方案中的一线药物，随着肿瘤患者的增加，使得其他类抗肿瘤药物的消耗也有所增长。近年来免***学和现代分子药理学的理论认为，增强机体免***功能，改善患者生活质量是肿瘤综合***的环节之一，这一点也越来越被广大医务工作者和患者及家属所认可，而抗肿瘤辅助***药物正是多为对机体有调节作用的药物，能增强机体免***功能、减少化疗毒副作用、改善患者生活质量、帮助患者坚持完成化疗，且适用于各类肿瘤患者，所以消耗金额上升。再加上价格昂贵的单克隆抗体在该院的应用，造成了抗肿瘤辅助用药消耗金额的持续增长。
抗肿瘤植物药很受重视，紫杉醇、多西紫杉醇、消癌平等金额消耗3年来一直名列前茅，这符合当前“回归自然”的世界新潮流，这与国内研制和生产新开动天然抗肿瘤药物及其毒副作用相对较小有关。
3年中抗代谢药的消耗金额及比例增长呈逐年上升趋势，平均占抗肿瘤药物总金额的14．59％。特别是吉西他滨持续两年消耗金额位居第2位。
抗肿瘤抗生素以表柔比星和吡柔比星较为常用，消耗金额平均占1．36％。传统的烷化剂类抗肿瘤药物，因其毒副作用相对较大，且研究进展缓慢等原因，3年来平均份额在1．9％左右。而激素类药物临床适应证局限于***癌、前列腺癌等与内分泌有关的恶性肿瘤，由于此类患者相对少，故销售金额比例仅在0．2％左右。
由表3可见，用药金额稳居前列的紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、奥沙利铂等均为新型临床一线***肿瘤药物。与传统抗肿瘤药物相比具有高效低毒的药效特点，尽管价格高，病人愿意接受，因而临床使用广泛。紫杉醇作为晚期卵巢癌、***癌、非小细胞肺癌等一线***，此类肿瘤均为近年来高发，3年间该院销售金额居高不下；紫杉醇类的另一新药多西紫杉醇，作用与紫杉醇相似，但抗肿瘤谱更广，与紫杉醇间具有不完全交叉耐药，与顺铂、氟尿嘧啶等抗肿瘤药无交叉耐药[1]。随着对肿瘤病人化疗质量的重视，该院止吐药用量增加，托烷司琼销量上升，一度越至首位。今又生、培美曲塞二钠、美罗华、西妥昔单抗、恩度等均为近年来研制出的新型抗肿瘤药物，被临床所重视，虽用量暂不大，但因价格过高消耗金额上升迅速，且为今后发展的趋势。
以上分析可以看出目前该院抗肿瘤药物***的现状及用药倾向，基本符合我国当前药品消耗总趋势。抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药发展[2]。随着市场经济的发展和“以人为本”意识的增强，临床医师在使用抗肿瘤药物时应坚持以***为目的、提高疗效、降低毒性的用药原则，掌握临床***方案，防止滥用，不断提高合理用药水平。如何在延长肿瘤病人生命的同时，降低***费用，减轻患者经济负担，更好地提高生活质量，仍将是工作的重中之重，高效低毒的抗肿瘤药物也将继续成为以后新药研究工作的方向。
参考文献
抗肿瘤药物篇8
恶性转化是肿瘤发生的初始步骤。细胞发生恶变时,细胞表面的整合素发生构型或表达水平的改变,从而调节细胞内外的信号转导,进而影响细胞之间、细胞与ECM间的相互作用,并最终影响肿瘤细胞的生长、存活、分化及凋亡。原位增殖是肿瘤发展的前提条件。Fawzi Aoudjit等[1]发现,整合素通过与ECM作用激活胞内多条信号通路,促进肿瘤细胞的增殖,并引起化疗耐药性。肿瘤细胞从原发部位脱落、迁移至远部位的靶器官,整合素也起了不可忽略的作用。研究表明[2]:整合素使肿瘤细胞同质性黏附下降,异质性黏附增加。ECM是肿瘤侵袭的屏障,整合素可与MMP结合并正向调控MMP的表达,直接破坏和降解ECM,从而为肿瘤细胞的转移做充分准备。整合素还可以与肿瘤细胞表面的细胞黏附分子如ICAM结合,有利于肿瘤细胞逃避免***攻击并促进肿瘤细胞与血管的黏附[3]。肿瘤血管生成不仅为肿瘤生长提供养分,也为肿瘤细胞的转移提供通道。内皮细胞中的整合素αvβ3与血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2)相互作用,共同促进肿瘤血管新生[4]。另外,整合素还可与纤维粘连蛋白黏附,促进细胞表达Bcl-2蛋白,从而抑制肿瘤细胞凋亡[5]。
由上可见,整合素在肿瘤整个发生、发展过程中起着重要作用,以整合素为靶点的药物研究已成为肿瘤***的热点之一。当前的整合素靶向抗肿瘤药物按作用机制主要分为如下几类:抗肿瘤生长类药物、抗肿瘤转移类药物、抗血管生成类药物。
1?抗肿瘤生长类整合素阻断剂药物
1.1?去整合素
去整合素(disintegrins)为一类源自于出血性蛇毒的抗黏附蛋白质的总称,因其可强力拮抗整合素而得名。关于去整合素功能的研究,国内外已有的相关报道为:台湾的rhodostomin和accutin、韩国的salmosin和saxatilin、美国的contortrostatin等,这几种取自蛇毒的去整合素均有抑制血管新生、肿瘤转移与抑制血小板聚集等功效。我国的研究人员从旅顺白眉蝮蛇(Gloydius blomhoffi brevicaudus)中提取的去整合素Adinbitor可通过抑制Akt相关信号转导分子的作用而抑制S***C7721细胞增殖和迁移,并促进其凋亡[6]。尽管去整合素独特的结构特征理论上可以***多种相关疾病,但从临床***考虑,还需要找到功能特异的去整合素。
1.2?Etaracizumab
Etaracizumab,又被称为MEDI-522或Abegrin,由美国MedImmune公司研究开发。它是将鼠抗人整合素αvβ3单克隆抗体LM609进行人源化而获得。由于整合素αvβ3在某些恶性肿瘤中高表达,如黑色素瘤、晚期神经胶质瘤和肾细胞癌,临床前体内外实验结果etaracizumab可通过直接抑制黑色素瘤生长和间接抑制血管新生起到良好的抑瘤效果。目前正在进行etaracizumab***高转移性黑色素瘤的Ⅱ期临床试验[7]。Etaracizumab还能直接作用于肿瘤细胞并通过抑制破骨细胞的黏附影响受损的骨质吸收,达到有效减少骨转移的作用[8]。
1.3?Volociximab
Volociximab 是一种嵌合的单克隆抗体,由美国Biogen Idec公司研发。它能够阻断纤连蛋白与整合素α5β1的结合,直接抑制肿瘤细胞生长,也可通过抑制内皮细胞增殖,诱导内皮细胞凋亡间接起到肿瘤抑制效果。目前volociximab的安全性评价、药动学和药效学实验均已完成,正在进行的Ⅱ期临床试验显示,volociximab对晚期卵巢癌患者呈现良好的安全性和耐受性[9],对其***多种实体瘤及与化药联用的效果的探索正在进行中[10]。见表1。
2?抗肿瘤转移类整合素阻断剂药物
2.1?S247
S247是含RGD序列的合成多肽。它是整合素αvβ3阻断剂,目前正处于临床前研究。BALB/c小鼠转移模型显示,S247可以抑制结肠癌肝转移,并诱导内皮细胞凋亡。体外实验显示,S247可抑制HUVEC(人脐静脉内皮细胞)生长和集落形成能力,并可抑制肿瘤细胞侵袭能力[11]。
2.2?PSK1404
PSK1404是整合素αvβ3的非肽性拮抗剂,它能通过抑制破骨细胞介导的骨质吸收有效减少肿瘤骨转移。由于MDA-MB-231细胞高表达整合素αvβ3,***癌细胞骨转移模型中,PSK1404能有效抑制***癌骨转移,并减少骨组织破坏和骨骼肿瘤负荷[12]。
2.3?CNTO95
CNTO95是完全人源化的且能够识别多个αv整合素的单克隆抗体,它能阻断整合素介导的细胞黏附和运动。体外研究表明CNTO95能通过降低细胞与vitronectin(玻连蛋白)的粘附能力抑制肿瘤细胞的侵袭能力,人工***癌转移模型显示CNTO95能显着抑制MDA-MB-231细胞肺转移[13]。Ⅱ期临床试验***晚期黑色素瘤也表现出良好的安全性[14]。
2.4?ATN-161
ATN-161是不含有RGD序列的整合素抑制多肽,它可以与多种整合素的β亚基结合,在多个临床前研究模型中显示出良好的抗肿瘤活性。体外试验显示,ATN-161能抑制***癌生长和转移。在结肠癌肝转移的小鼠模型研究中发现,较其他单一疗法,使用ATN-161与氟尿嘧啶(fluorouracil)联合***能明显减少肿瘤负荷和肝转移[8]。I期临床试验中,ATN-161抗肿瘤效果、耐受性及安全性均良好。目前,ATN-161正处于Ⅱ期临床研究阶段[15]。见表2。
3?抗血管生成类整合素阻断剂药物
血管新生在肿瘤的发展尤其是转移过程中至关重要,抗血管生成疗法已成为肿瘤***的热点之一。血管生成类抑制剂特别是内源性多肽,由于特异性强、安全性好、副作用小以及固相合成多肽技术的成熟而显示出良好的应用前景。
3.1?Cilengitide
Cilengitide(EMD121974)是环状含RGD序列的五肽,由EMD/Merck KGaA公司研究开发[16]。它是整合素αvβ3和αvβ5抑制剂,临床前实验证明可抑制内皮细胞增殖和迁移。Ⅱ期临床***多形性胶质母细胞瘤显示,无论是单一***还是与其它方法结合,Cilengitide抗肿瘤效果显着且安全性好。正在进行的***非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌的Ⅱ期临床试验也表现出良好的安全性。Ⅲ期临床试验也正在进行中,但还未见数据报道。基于良好的药效和安全性,Cilengitide必将得到广泛的应用。
3.2?Tumstatin
Tumstatin是来自Ⅳ型胶原的非胶原结构域的28 kD的片段,它的作用靶点是整合素αvβ3。Tumstatin已被证明具有抗血管生成的活性,并且与贝伐单抗联用比单独使用时,对人肾细胞癌移植瘤显示出更好的抗肿瘤效果[17]。Tumstatin应用于人喉鳞状细胞癌也显示出显着的抗肿瘤效果,***组肿瘤组织坏死增多,血管密度显着降低[18]。目前,Tumstatin仍处于临床前研究阶段。
YSNS基序是Tumstatin中影响其生物活性的重要部分,YSNSG是在YSNS残基加上β-转角形成的稳定环肽,作用靶点是整合素β1。它在体外可以抑制内皮细胞及黑色素瘤细胞黏附和迁移,体内黑鼠黑色素瘤移植模型结果显示YSNSG可抑制肿瘤生长和血管新生[19]。YSNSG比tumstatin分子量小,结构稳定且活性好,有着巨大的应用前景。
3.3?Pentastatin
Pentastatin来源于Ⅳ型胶原,作用靶点是整合素αvβ3和αvβ1,能显着抑制内皮细胞增殖和迁移。裸鼠人***癌和小细胞肺癌移植瘤模型结果也表明,Pentastatin可显着抑制肿瘤生长,降低肿瘤血管密度 [20]。Pentastatin是利用生物信息学方法分析血管生成抑制剂的同源性序列,筛选候选化合物而得到[21]。
3.4?其他血管生成抑制剂
还有许多整合素阻断剂处于临床前研究阶段,并具有广阔的应用前景。例如,含RGD的多肽HM-3和ED***-Y,作用靶点为整合素αvβ3。含RGD-4C的多肽AP25,作用靶点为整合素αvβ3和α5β1。这三种多肽在体内外试验中都表现出显着的抗血管生成和抗肿瘤活性,且安全性好,毒副作用小。研究表明,这三种多肽均能显着抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的迁移和管状结构的形成,且能抑制大鼠动脉环培养过程中毛细血管样管状结构的形成和鸡胚尿囊膜(CAM)的血管增生。在小鼠移植瘤模型中,它们均能有效抑制肿瘤生长,且与紫杉醇、顺铂等化疗药物相比细胞毒性明显减小。免***组织化学结果表明,***组小鼠肿瘤组织出现大面积坏死,与对照组相比血管密度也明显降低[22-23]。目前,HM-3已完成所有的临床前研究,正在申报临床研究;ED***-Y和AP25的临床前研究也在系统地进行中。另外,将HM-3用不同分子量的聚乙二醇(PEG)修饰后得到的PEG修饰的HM-3,在保留其原有抗血管生成活性的基础上大大延长了体内半衰期,使其抗肿瘤效果得到了进一步提高。相对于修饰前的HM-3,PEG(20k)-HM-3的体内半衰期延长了40余倍[24-26]。见表3。
4?以整合素为靶点的其他抗肿瘤药物及疗法
4.1?化学药物的靶向化
肿瘤化疗虽然具有一定疗效,但化学药物细胞毒性大,易产生耐药性,会引起肿瘤复发和转移,给肿瘤患者带来极大的痛苦。某些抗肿瘤药物偶联上RGD肽,通过与肿瘤血管内皮细胞表面上的整合素αvβ3的特异性结合,达到肿瘤靶向给药的目的,既减少了用药量,也大大降低了副作用。Cao等[27]对偶联上RGD的紫杉醇的研究表明,与紫杉醇相比,偶联上RGD的紫杉醇也能显着地抑制肿瘤细胞增殖,但副作用大大减小。
4.2?以整合素为靶点的中药研究
许多活血化瘀中药及其有效成分均具有抗肿瘤转移的作用,如川芎嗪、丹参素和隐丹参酮等,它们都是通过靶向整合素来发挥作用的。这提示:以整合素为靶点结合新药筛选技术,对活血化瘀中药进行抗肿瘤体内外活性筛选,有利于开发具有自主知识产权的抗肿瘤中药。开展以整合素为靶点的中药研究,对丰富发展我国的中医药理论具有十分重要的意义[28]。
4.3?整合素介导的基因***
从分子生物学的角度,恶性肿瘤的发生是某些基因突变使细胞生长失控所致,因此基因***是肿瘤***的最根本方法。将整合素作为基因***的靶点,针对整合素亚基设计特异性反义寡核苷酸降低肿瘤细胞相应的整合素表达,从而调节整合素介导的生物学作用,诱导肿瘤细胞和血管内皮细胞凋亡。同时,反义寡核苷酸还能增强肿瘤细胞的化疗敏感性。整合素介导的基因***是近年来肿瘤***的热点之一。
4.4?整合素介导的其他***
某些整合素在正常的内皮细胞不表达或者表达量少,在肿瘤细胞和血管内皮细胞表达明显升高。因此,可将整合素作为肿瘤的特异性标记物。将整合素配体与细胞毒素等连接后,可使细胞毒素直接靶向到肿瘤部位。用异基因的血管内皮细胞***苗打破机体对自身血管内皮细胞的免***耐受,诱导抗自身肿瘤血管的免***反应,可破坏肿瘤新生血管,抑制肿瘤生长。可以设想将以上两种方法结合,利用整合素配合***苗,可诱导机体对自身肿瘤的主动免***应答,发挥预防和抗肿瘤的双重作用[29]。
5?结论
作为细胞间及细胞与细胞外基质的桥梁,整合素在血管生成和肿瘤细胞转化、生长、侵袭、转移及凋亡过程中起重要作用,为***肿瘤提供了新思路。本资料将整合素阻断剂类抗肿瘤药物分为抗肿瘤生长类药物、抗肿瘤转移类药物、抗血管生成类药物,只是按其主要作用机制简单的划分。事实上,一种整合素阻断剂往往具有多方面的抗肿瘤作用,这也是以整合素为靶点进行抗肿瘤***的重要原因之一。
抗肿瘤药物篇9
[关键词] 高水溶性；铂；糖分子偶联；抗肿瘤
[中***分类号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2012）10（a）-0120-03
铂类抗癌药是肿瘤***领域具有代表性的一类药物。目前世界上广泛应用于临床***的具有代表性的铂类抗癌药主要有顺铂、卡铂和奥沙利铂[1-2]。自1978年美国FDA批准顺铂作为抗肿瘤药上市以来对它的作用机制的研究已经非常透彻，这也带动了铂类有机金属化合物在肿瘤医学领域的应用和发展，为设计和开发具有新的分子结构的铂类抗肿瘤药物奠定了基础[3]。
铂类抗癌药物的致命缺点是具有极强的毒副作用以及固有的和后续形成的耐药性问题。另外由于此类药物是金属有机化合物，所有铂类上市药物普遍存在水溶性极低的特性，给药品制剂的稳定性和临床应用带来了很多的不利影响，比如很难把这些难溶性药物顺利地配制成一种方便合适的剂型。继顺铂之后开发成功的卡铂（美国BMS开发）由于从结构上降低了药物对DNA的反应性，临床应用近年逐步扩大，有取代顺铂各种临床应用的趋势。但是，卡铂并没有从根本上解决顺铂存在的耐药性问题，也没有从根本上改变药物的水溶性问题，很难避免药物存在的致命缺点：严重的肾毒性副作用以及临床制剂的稳定性问题[4]。奥沙利铂虽然在某种程度上降低了顺铂和卡铂存在的耐药性问题，但其在针对多种肿瘤的临床应用中并没有超越顺铂和卡铂的***效果，也没有从根本上解决铂类药物极强的毒副作用和极低的水溶性问题。铂类药物的水溶性不仅直接关系到药物的制剂工艺和临床应用，还直接影响到铂类药物的药效学及毒理特征。增加药物的水溶性一方面可以延缓药物被水解的速度，提高半衰期，另一方面水溶性高的铂类化合物可以有效地被肾脏排出，减少此类药物对肾脏的毒副作用[5]。本文采用糖分子偶联方法设计与合成了具有极高水溶性的新型铂类抗肿瘤化合物，其水溶性与顺铂相比提高了600倍并在初步的动物模型抗肿瘤试验中显示了优于顺铂和卡铂的药效以及药物安全性。
1 目标化合物的设计及合成路线
1.1 目标化合物的设计
本文选用常见的葡萄糖作为载体，通过1-位活泼的羟基连接侧链后，再与丙二酸铂环己二胺络合物进行偶联得到含糖分子结构的铂类抗肿瘤化合物（***1）。利用糖分子结构的高水溶性特点提高铂类化合物的溶解度，进而实现降低药物毒副作用的目的。
1.2 目标化合物的合成路线
本文所采用的制备方法是将卤代醇先与葡萄糖在路易斯酸存在下进行缩合，然后进行与丙二酸酯衍生物的取代反应，接下来进行水解，最后在碱性条件下与环己二胺硫酸铂络合物进行反应得到目标化合物。合成路线见***2。本制备路线中涉及在路易斯酸存在下的葡萄糖苷合成反应、葡萄糖的乙酰化、丙二酸酯的2-位取代反应以及最后的脱保护反应[6-7]。
2 合成方法及结果
核磁共振氢谱用德国Brucker AC-400型核磁共振波谱仪测定。质谱采用Agilent 6310 Ion Trap LC/MS液质联用仪测定。
2.1 1-O-D-葡萄糖苷-2-溴-乙烷的制备
在室温条件下将葡萄糖（2.7 g）加入到2-溴乙醇（10 mL）中，冷却到0℃后用氮气置换烧瓶内空气，在氮气保护下慢慢滴加三氟化硼的乙醚溶液（98%，1 mL）。将反应液在0℃搅拌15 min，然后慢慢升温到室温并搅拌30 min，然后将反应液加热到80℃，在80℃反应5 h。反应完成后，旋蒸除去溶剂，使用硅胶柱色谱（二氯甲烷∶甲醇=6∶1）对反应生成物实施简单纯化，得到粗产品2.3 g。质谱：MS，m/z：287.23[M+1]+。
2.2 1-O-（2，3，4，6-四乙酰基-D-葡萄糖苷）-2-溴-乙烷的制备[7-8]
在室温条件下，将“2.1”项下反应得到的产品1-O-D-葡萄糖苷-2-溴-乙烷2.3 g溶解于吡啶与乙酸酐（7 mL∶7 mL）中，搅拌过夜，用薄层色谱法（TLC）监测反应终点。反应完成后，加入100 mL乙酸乙酯，用体积浓度为5%的盐酸水溶液（25 mL，2次）洗涤，将水相用乙酸乙酯（25 mL，2次）萃取，合并有机相。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液（100 mL，1次），蒸馏水（100 mL，1次），饱和碳酸氢钠水溶液（100 mL，1次），饱和氯化钠水溶液（100 mL，1次）洗涤，用无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发仪将溶剂蒸干，得到微黄色粗产品。得到的粗产品经硅胶柱色谱纯化（石油醚∶乙酸乙酯=3∶1），得到无色油状目的产物3.5 g，两步收率为51.3%。1H-NMR（400 MHz，CDCl3），δ 5.45（1H，t，J=9.6 Hz），5.15（1H，d，J=4 Hz），5.02（1H，t，J=9.6 Hz），4.80～4.83（1H，m），4.19～4.23（1H，m），4.04～4.15（2H，m），3.92～4.00（1H，m），3.75～3.85（1H，m），3.49（2H，t，J=6 Hz），1.91～2.11（12H，m）。质谱：MS，m/z：455.15[M+1]+
2.3 1-O-（2，3，4，6-四乙酰基-D-葡萄糖苷）-丙烷-3，3-二甲酸二乙酯的制备[9-10]
将“2.2”项下反应得到的产品1-O-（2，3，4，6-四乙酰基-D-葡萄糖苷）-2-溴-乙烷（2.5 g）溶解于5 mL 干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，向反应液中加入碳酸钾（3 g）及丙二酸二乙酯（1.76 g），室温搅拌过夜。用TLC监测反应终点，待反应完成后，向反应液中加入100 mL乙酸乙酯，然后用饱和氯化铵水溶液（50 mL，1次）洗涤，将水相用乙酸乙酯萃取（25 mL，2次），合并有机相。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液（100 mL，1次），蒸馏水（100 mL，1次），饱和氯化钠溶液（100 mL，1次）洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪将溶剂蒸干，得到的淡黄色油状物用硅胶柱色谱纯化（石油醚∶乙酸乙酯=3∶1），得到无色透明油状目的产物2.6 g，收率为88.5%。1H-NMR（400 MHz，CDCl3），δ 5.42（1H，t，J=9.6 Hz），4.96～5.10（2H，m），4.78～4.90（1H，m），4.03～4.33（5H，m），3.92～4.02（1H，m），3.71～3.87（1H，m），3.71～3.87（1H，m），3.55（1H，t，J=8 Hz），3.40～3.50（1H，m），2.13～2.28（2H，m），1.94～2.14（12H，m），1.15～1.35（6H，m）。质谱：MS，m/z：535.34[M+1]+
2.4 1-O-D-葡萄糖苷-丙烷-3，3-二甲酸的制备[11-12]
将1-O-（2，3，4，6-四乙酰基-D-葡萄糖苷）-丙烷-3，3-二甲酸二乙酯（2.6 g，）溶解于5 mL甲醇中。将氢氧化钠（1.6 g）溶解于10 mL水中，室温下加入到反应液中，然后升温至60℃反应24 h。用TLC监测反应终点。待反应完成后，用旋转蒸发仪除去甲醇，使用强酸性阳离子交换树脂处理产品。将过滤得到的水溶液用冷冻干燥机干燥后得到无色黏稠状液体1.3 g，粗产品直接用于下步反应。质谱：MS，m/z：311.25[M+1]+。
2.5 顺-[反式-（1R，2R）-二氨基环己烷]铂（Ⅱ）（1-O-D-葡萄糖苷-丙烷-3，3-二甲酸酯）的制备[13-14]
将1-O-D-葡萄糖苷-丙烷-3，3-二甲酸粗产品（1.3 g）溶解于15 mL水中，加入八水合氢氧化钡1.3 g，在氮气保护下将环己二胺硫酸铂（1.7 g）溶解于2 mL水中，加入到上述反应液中，反应在室温避光搅拌过夜。待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，使用冷冻干燥机冻干，用半制备高压液相色谱分离得到1.5 g最终产品，两步反应总收率为51.9%，白色固体。1H-NMR（400 MHz，D2O），δ 4.80（0.8H，d，J=3.6 Hz），4.25（0.2H，d，J=7.2 Hz），4.18（1H，m），3.12～3.90（8H，m），2.30～2.45（2H，m），2.20～2.30（2H，m），1.82～1.96（2H，m），1.44（2H，d，J=9.6 Hz），1.15～1.24（2H，m），0.95～1.15（2H，m），质谱：MS，m/z：618.36[M+1]+。
2.6 水中饱和溶液溶质质量测定结果
为了比较本研究中糖分子偶联后铂类抗肿瘤化合物与上市药物顺铂、卡铂以及奥沙利铂在水溶性方面的不同，本研究分别针对所取得的化合物以及上述3种上市药物进行了室温下药物的在水中饱和溶液溶质质量测定。
结果表明，本研究中糖分子偶联后铂类抗肿瘤化合物在水中的溶解度大于600 mg/mL，与最具代表性的临床药物顺铂（1 mg/mL）、卡铂（17 mg/mL）以及奥沙利铂（6 mg/mL）相比其水溶性得到了非常显著的提高。根据笔者的文献调查，取得具有如此高水溶性的有机铂类抗肿瘤化合物，本研究属于首次。
2.7 糖分子偶联铂配合物动物模型抗肿瘤药效实验结果
在下述试验中，试验用动物为8～9周龄的雌性CDF1种鼠，动物体重为20～25 g。用L1210细胞（每只动物约105个细胞）由腹膜内接种，本研究所得化合物以及临床药物顺铂以及卡铂在动物模型抗肿瘤试验中的药效结果见表1。对于本研究中取得的糖分子偶联铂类抗肿瘤化合物和卡铂，使用5%甘露糖醇水溶液（V/V），对于顺铂则使用5%甘露糖醇生理盐水溶液（V/V）。在肿瘤细胞移植后第1、4天经由腹腔内注射药物，每组实验动物数目为6。
动物寿命延长（ILS）的计算方法如下：
ILS（%）=[（St/Su）-1]×100%
其中，St=接受***的动物存活日的加权中间数；Su=未接受***的动物存活日的加权中间数。
表1结果显示，本研究中所取得的高水溶性糖分子偶联铂类抗肿瘤化合物在上述动物试验中取得了安全性和抗肿瘤药效均优于临床药物顺铂和卡铂的结果。本研究化合物最小剂量组（50.0 mg/kg，相当于0.08 mmol金属铂）与卡铂最大剂量组（80.0 mg/kg，相当于0.20 mmol金属铂）以及顺铂最大剂量组（5.0 mg/kg，相当于0.02 mmol金属铂）比较，药效均显著。在药物的安全性方面，本研究初步实验结果显示，本文所制得化合物不论在动物体重变化以及第42天动物残存数量上都优于临床药物顺铂和卡铂。
3 讨论
本研究为了设计与合成具有高水溶性的铂类抗肿瘤药物，通过在丙二酸铂结构中偶联糖分子设计出目标化合物并合成取得水溶性抗肿瘤药物。结果得到了迄今水溶性最好的金属铂类抗肿瘤化合物，其动物模型抗肿瘤活性和安全性均优于顺铂和卡铂。提示通过糖分子偶联设计取得的新型铂类抗肿瘤药物能够解决一般铂类药物的低水溶性问题，经初步动物模型抗肿瘤药效实验证明该类药物具有理想的抗肿瘤效果。
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抗肿瘤药物篇10
[关键词] 抗肿瘤药物；超说明书用药；合理用药
[中***分类号] R969.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）03（b）-0146-04
[Abstract] Objective To investigate the off-label use of antitumor agents in the Affiliated Cancer Hospital of Xinjiang Medical University （“our hospital” for short）， in order to discuss the evaluation method for rationality use of antitumor agents application. Methods The adults medical records which used antitumor agents in our hospital from 2012 to 2014 were sampled at random， according to drug instruction， the situation of off-label use was analyzed. Then combination of National Comprehensive Cancer Network （NCCN） clinical practice guideline， the rationality of off-label use was evaluated. Results A total of 3600 medical records were sampled， including 8895 orders of antitumor agents， 2868 （32.24%） orders had off-label. The high incidence of off-label of the antitumor agents were antitumor antibiotics （48.72%）， other antitumor agents （36.33%） and alkylating agents （30.99%）. The problems such as over-indication （44.98%）， over-solvent volume （38.91%） and over-solvent varieties （7.53%） were the main medication type of off-label. Reference to the NCCN guide for reasonable evaluation， 65.48% off-label uses were unreasonable， mainly including the solvent volume， solvent type， route of ***istration. Conclusion The off-label medication of antitumor agents in our hospital is widespread， and some of the use is reasonable. The hospital should improve the doctor's order system， regulate the operation of nursing， clinical pharmacists actively participate in and interfere with the application of antitumor agents， in order to ensure the safety and effectiveness of drug treatment in patients with chemotherapy， and optimize the treatment plan.
[Key words] Cancer agents； Off-label use； Rational drug use
药品说明书是经国家药品监督管理部门批准、药品生产企业提供、用以指导安全合理使用药品的技术性资料和法定文件，包含药品有效性和安全性等重要科学数据和信息[1]。美国医疗机构药师协会将超说明书用药定义为：药品使用的适应证、给药途径、剂量或适应人群不在美国食品药品管理局（FDA）批准的说明书之内的用法[2]。近年来，超说明书问题引发的药品安全性、有效性、医疗责任、伦理学以及医保报销等一系列问题受到广泛关注[3-6]。超说明书用药现象在临床普遍存在[7-8]。中国药理学会***药物监测研究专业委员会对24家医院填报的1652项超说明书用药涉及的998个药品的超说明书用药情况进行分析，抗肿瘤药物排名首位[9]。部分抗肿瘤药物有明确毒副作用，可给人体带来伤害，对抗肿瘤药物的应用需谨慎合理[10-11]。本研究通过调查***医科大学附属肿瘤医院（以下简称“我院”）抗肿瘤药物超说明书情况，对其合理性进行点评，针对超说明书用药存在的问题提出建议，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
2012年1月～2014年12月，每月随机抽取我院出院归档病历中应用抗肿瘤药物的病历100份，排除诊断分期不明确的病历，如恶性胸腔积液；儿童患者病历；参与药物临床试验的患者病历。
1.2 方法
采用Microsoft Excel 2010记录抽取病历中以下数据：患者年龄、身高、体重、临床诊断、药品分类（参照《新编药物学》[12]）、药品名称（通用名称和商品名称）、给药剂量、给药频次、给药途径。
超说明书用药判断标准：根据中国国家药品食品监督管理局批准的最新版药品说明书，从适应证、单次剂量、用药频次、用药途径、溶媒品种和溶媒用量6方面，对每份病历中抗肿瘤药物的医嘱逐条逐项判断是否与说明书相符，若不相符则判断其存在超说明书用药。
合理性评价以目前得到全球肿瘤领域医师认可和遵循的美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）各类肿瘤指南为依据。根据NCCN指南时间，评价相应抽查时间的医嘱。符合指南规范的医嘱评价为合理。
2 结果
2.1 总体情况
共抽取3600份肿瘤患者化疗病例，含抗肿瘤药物医嘱8895条，涉及抗肿瘤药物49种，其中，超说明书用药医嘱2868条，占32.24%。
2.2 不同类别抗肿瘤药物超说明书用药情况
我院使用率较高的抗肿瘤药物主要是植物来源的抗肿瘤药物及其衍生物（27.32%）、其他抗肿瘤药（25.53%）和抗肿瘤抗生素（15.79%）。超说明书用药发生率居前3位的是抗肿瘤抗生素（48.72%）、其他抗肿瘤药物（36.33%）、烷化剂（30.99%）。见表1。
2.3 超说明书用药类型情况
超说明书类型排名前3位的分别为超适应证（44.98%）、溶媒用量（38.91%）及溶媒品种（7.53%），未发现超用药频次现象。见表2。奥沙利铂超适应证发生率最高达50.00%，超溶媒用量及品种发生率最高的均为表柔比星。
2.4 超说明书用药不合理情况
以NCCN指南为依据，经再次评价，65.48%的超说明书用药不合理，其中不合理的情况主要为溶媒用量、溶媒品种、给药途径，而超适应证及单次剂量部分符合指南***规范。见表3。
3 讨论
超说明书用药作为临床实践中普遍实施的行为，我国相关立法并未予以明确禁止。纵观相关法条的规定，超药品说明书用药也仅仅在民法的领域有一定涉及，属于民法中的非缺陷药品侵权责任。非缺陷药品涉及违反《侵权责任法》规定，造成患者人身损害承担侵权责任的常见行为有擅自进行药物临床试验；非为患者利益的改变药物适应证、用法用量；没有依据的联合用药；未尽到审慎义务（不良反应、过敏、疗效、对药物的认知程度）；其他用药错。可见，目前国内相关立法对超说明书用药这一情况留有合法存续的空间。但是，如果超药品说明书用药给患者造成了损害，医务人员超说明书用药行为不符合诊疗规范，将被认定为医疗事故，医疗机构和医务人员共同承担责任。因此，超说明书用药应根据其合理与否判定其是否具有合法性，超说明书合理性的评价至关重要[13-16]。
由国内相关学术委员会最新的《超说明书用药专家共识》[9]，将超说明书用药证据支持分为五个等级，笔者根据该共识建议可使用级的证据：国内外医学和药学学术机构指南认可的超说明书用药，以目前得到全球肿瘤领域医师认可和遵循的NCCN指南作为本次调查合理性评价的标准。结合临床实践指南评价，从说明书用药类型来看，其中给药途径、溶媒用量及品种的超说明书用药类型不合理，而超适应证及单次剂量部分超说明书用药具有一定合理性。用药频次中，注射用抗肿瘤药物的给药频次多数按照化疗周期给予，单次病历医嘱未发现超说明书用药现象，口服制剂用药频次也符合说明书用法。
3.1 超适应证用药
超说明书用药中超适应证发生率最高的奥沙利铂，其说明书批准适应证为转移性结直肠癌。而NCCN指南中奥沙利铂还可用于胃癌术前、围术期、术后及远处转移或局部进展肿瘤化疗[17]。同样的还包括多西他赛，适应证主要涉及局部晚期或转移性***癌和非小细胞肺癌的***，在NCCN指南中卵巢癌、宫颈癌及胃癌等全身***原则也包含多西他赛的化疗方案[17-19]。本次调查及评价结果显示，超适应证中有74.42%符合临床***规范。由此可见，说明书在适应证内容新增审批上远远滞后于临床实践。对于目前国内尚无关于超说明书用药立法的情况下，药品说明书的更改，扩大其适应证并不是简单以相关***指南、诊疗规范或专家共识为依据，需要制药企业向国家食品药品监督管理局提供大量安全性及有效性的相关科学数据，并且通过严格的审查。制药企业可能需要增设相应岗位的专业技术人员，且在数据收集、整理过程中势必会消耗大量的时间，成本也必然增加。因此，制药企业并未积极根据临床***的进展及实际应用情况更新药品说明书，而是通过销售人员直接向医务人员进行学术宣传，这种方式其学术内容的客观性可能存在偏差，在医师诊疗过程中存在风险。
3.2 超溶媒用量及品种
溶媒的选择与药物稳定性、浓度及药效息息相关，对***药物的安全性与有效性至关重要。许多抗肿瘤药物对溶媒品种及溶解终浓度说明书均有要求，如依托泊苷需用氯化钠稀释，浓度不超过0.25 mg/mL；吉西他滨需用氯化钠稀释，浓度不超过40 mg/mL；奥沙利铂需溶于5%葡萄糖溶液浓度，达到0.2 mg/mL以上等。本次调查中发现，超溶媒品种及用量发生率最高的表柔比星，其终浓度要求不超过 2 mg/mL，在溶媒用量上医嘱开具不足。在溶媒品种选择上，医生开具医嘱时容易忽视不同厂家生产的同品种药物要求不同，药物辅料也存在差异，溶媒选择也不相同。如我院现有的两种卡铂注射液，百时美施贵宝公司生产的卡铂，其辅料为注射用水，配置时可选用5%葡萄糖或0.9%氯化钠稀释到浓度为0.5 mg/mL的溶液，而另一种齐鲁制药有限公司所生产的卡铂，辅料为甘露醇，需用5%葡萄糖注射液溶解，浓度为10 mg/mL，再加入5%葡萄糖注射液250～500 mL中静脉滴注，两者的溶媒品种与注射时终浓度的要求都不相同。另一方面，医师在评估患者原发病及并发症时，选择不同溶媒品种和用量。如患者患有糖尿病，采用盐水或用含糖溶媒时加用胰岛素。抗肿瘤药物多为细胞毒药物，应当严格按照说明书推荐选用溶媒[20-22]。
3.3 超用药途径
调查中超用药途径发生率较高的为吡柔比星、环磷酰胺，上述药物由于较大的刺激性应静脉推注，而静脉滴注给予不适宜。另一些药物如奥沙利铂、吉西他滨等仅供静脉滴注。超用药途径情况还包括腹腔给药、胸腔给药以及动脉灌注。值得一提的是，近年来随着介入医学的发展，肿瘤的介入***中涉及抗肿瘤药物的技术包括经动脉栓塞/灌注化疗术以及局部注射药物，可应用于头颈部、胸腹部、泌尿系及盆腔等恶性肿瘤的***。介入***具有局部药物浓度高、全身毒副作用低的特点[23]。说明书中含动脉注射用法的抗肿瘤药物包括吡柔比星、多柔比星、顺铂、氟尿嘧啶。本调查中采用动脉灌注的抗肿瘤药物有伊立替康和吉西他滨，但说明书中未提及。动脉灌注化疗区别于传统的静脉给药途径，其药代动力学、药物毒副作用也有差异，药物剂量、浓度与癌组织浓度、血药浓度之间的关系尚需进一步研究，以实现临床个体化最佳给药方案。
3.4 超单次剂量
本次抽样调查中抗肿瘤药物单次剂量主要存在剂量不足的问题，抗肿瘤药物剂量需考虑到患者脏器评估和前次化疗的不良反应，因此未将用量不足情况计入超剂量用药范围。另外，抗肿瘤药物多按体表面积计算给药剂量，由于药品本身规格限制，很难实现精准剂量，点评以剂量上限为依据。本项调查中长春新碱超单次剂量情况发生率最高，说明书中对于年龄大于65岁的患者，使用长春新碱最大量是1 mg/次，而本次调查中存在65岁以上的患者单次剂量用到2 mg。所涉及的病例患者均只出现Ⅰ～Ⅱ度的消化道反应和骨髓抑制，未见严重不良反应。再者，抗肿瘤药物药品说明书标识剂量与《中国药典》及药学参考书不一致，或与临床实践指南不一致[24]。
3.5 小结
抗肿瘤药物不同于其他类药物，***应用时常常需要联合用药，且疗程中需评估上周期化疗方案的疗效和不良反应，确定该周期的化疗方案。本次调查中可见抗肿瘤药物超说明书用药部分合理，但仅从说明书评价抗肿瘤药物合理应用具有一定局限性。抗肿瘤药物超说明书用药类型除上述调查的类型，还包括给药先后顺序、化疗水化、化疗预处理等。制药企业应当积极加快更新药品说明书内容，进一步补充和完善药品说明书。医疗机构在保障患者用药安全有效的同时降低医师执业风险，需对超说明书用药进行备案，制订相应患者知情同意书，根据循证证据等级分级管理，有相应预警机制，并且定期评估。通过处方点评，杜绝不合理的超说明书用药。在整个化疗方案实施过程中，通过完善医嘱系统，规范护理操作，临床药师积极参与并干预抗肿瘤药物的应用，以确保化疗患者用药的安全有效，优化***方案。
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