学文网摘 要：随着医药行业的快速发展，新药的研发速度明显加快，仿制药的仿制周期明显缩短，如何才能在生产环节确保质量合格、节约时间、降低成本等成为大家共同关注的问题。目前中试放大哪些细节值得我们注意呢？本文主要从中试放大前期工作、中试放大期间工作、中试放大结束后期工作三个大的方面加以分析。
关键词：中试放大 优化
一、中试放大前期工作
主要有小试工艺的合理优化、确定关键工艺控制点、产品中试放大评估、化验分析方法验证、原料验证五个方面。
（一）小试工艺的合理优化：一个产品的工艺路线在实验室打通之后存在诸多问题，比如工艺要求条件太苛刻：低温（250℃）、高真空（极限压力
（二） 确定关键工艺控制点：为了确保中试放大的顺利进行，必须确定关键工艺控制点，怎么确定呢？首先在小试优化时建立多个工艺控制点，并加以检测、统计、分析得出关键控制点。常用检测方法有：TLC、GC、HPLC等，其中TLC常用于小试检测，此方法最大优点快速，但精度不高。GC、HPLC常用于中试放大的监测，优点精度高，但检测时间相对偏长。对于有些对反应时间要求比较高的反应，常采用TLC、GC、HPLC交叉检测，以确保控制得当。
（三） 产品中试放大评估：在工艺优化完毕后，需要对产品中试放大进行评估，评估主要内容有：放大工艺后的安全问题以及应对措施、工艺的可操作性、QC化验分析方法的验证确认、车间设备的匹配性等。评估的主要目的是发现问题、解决问题并进行实时追踪，确保中试放大的顺利进行。
（四） 化验分析方法验证：化验分析方法验证需要QC在产品项目成立时就参与进来，对于没有检测方法的医药中间体要自己开发方法并加以验证，对于有现成检验方法的API，必须准备好相应的检测设备、试剂、标准品等并按照要求进行方法验证，确保检测结果的准确性和有效性。
（五） 原料验证：原料验证是比较关键的环节，因为同等质量不同厂家或者同一厂家不同批次的原料由于质量原因都有可能对产品质量存在一定的影响。比较好的做法建立合格供户，并建立原料验证质量分析档案，尽量避免原料厂家的频繁更换，降低生产风险。同时在原料验证时做好实验现象的记录与分层界面的颜色区分卡（如果有分层的话），以应对放大中试时操作的准确性与方便性。
二、中试放大期间工作
主要有：合理的生产计划、严格细心的过程控制、突发事情的应对与劳动防护用品的合理使用。
（一） 合理的生产计划：在中试放大前必须制定详细合理的生产计划（包括大概的化验时间），尽量将关键工艺点安排在白天，如果出现问题可及时解决。提前将生产计划告知相关配合部门，特别是QC，以确保QC做好化验的全部准备，并安排专人负责项目的化验安排。
（二） 严格细心的过程控制：在中试放大工艺验证过程控制至关重要，它直接关系到验证的成功或失败。怎样才能做到有效控制呢？首先是要建立详细的过程控制点，每个控制点设定相应的工艺参数范围、实验现象、操作要点等具体描述，并建立生产实时数据统计。其次是工艺人员对过程控制点的数据进行分析对比，必要时进行相关实验，确保对生产验证的有效控制。
（三） 突发事情的应对：在第一次中试放大时经常会遇到突发事件，为了避免突发事件造成严重的后果，必须建立突发事件应急小组，小组人员包括工艺人员、安全负责人员、生产管理人员等。应急小组在中试放大生产前应讨论、分析、推测可能出现什么突况，并准备相应的配套设施，确保遇到突发事情及时应对、及时处理。
（四） 劳动防护用品的合理使用：在医药化工生产过程中劳动防护用品不容小视，在国内职业病发病率越来越多，一方面造成对人员的身体伤害，一方面也制约了企业的良性发展，所以在生产时必须配备全面的、有效的防护用品，并对劳动防护用品的使用方法进行培训，对于不按照要求进行佩戴防护用品的员工进行教育与处罚，同时要不断关注防护用品的更新升级，确保劳动防护用品的有效性。近年来过敏现象时常出现，这就要求对于不同的产品应选择有针对性的防护用品，并建立过敏人员档案，避免出现此类情况的再次发生。
三、中试放大结束后期工作
主要有：生产总结、工艺再优化。这两个方面也比较关键。对生产过程中出现异常情况加以实验验证，对难以控制或难以实现的工艺开发新的工艺取代，对可以进行回收套用或提高收率的方案进行验证，对后续生产验证起到指导下的作用。
四、结论
总之中试放大涉及的方面比较多，需要关注的环节比较多，每个环节的成败直接关系到产品是否能顺利通过验证，只有将各个环节做到极致才能达到预期的目的。
参考文献：
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