学文网摘要：药物中的分子与生物体大分子之间发生互相作用的结果是药物与血浆蛋白的结合，这种结合对药物生物学的活性产生了作用，从而使药物的作用强度、起效时间的长短均会受到不同的影响，进而影响机体对药物的吸收、分布、排泄等过程。本文对药物与血浆蛋白结合的药理学基础和研究进展进行阐述，为临床用药提供理论依据。
关键词：药物；血浆蛋白；药理学；研究进展
对于药物和血浆蛋白的结合，通常的认知是二者形成的复合体是不能够实现跨膜运转的，进而使机体摄入的药物在分布、代谢、排泄及与相应的受体在结合后产生的药理效果，会以一种游离的形式进行，而游离药物在血液中发生的浓度变化是对机体内药物处置、药效起到决定性影响的因素中的重要一种[1]。本文对药物与血浆蛋白结合的药理学基础和研究进展进行阐述，对临床的常规用药需要考虑的因素进行总结，从而能够明确药物在何种情况下需要监测游离的浓度。
1药物与血浆蛋白的结合机体
在使用药物后，药物进入机体内循环，由于结构上的差异性，就会与血细胞、血浆蛋白互相结合，形成结合型药物，而没有发生结合的药物，被称为游离药物。药物在不同的作用下进行结合，这些作用分别是共价键结合、离子键吸引、氢键结合、电荷转移、疏水性结合及范德华引力[2]，而上述的药物结合方式是可逆的，如果结合后，药物分子发生变大的情况，就不易透膜，能够在血液中储存，然后经过血液运输，通过游离药物分布到机体的各个组织部位，进而起到***的作用。在血液中，多数药物能够与血浆蛋白结合，能够与血细胞结合，或者进入血细胞，当进入血细胞后，分布在血液中，继而形成了一种动态的平衡。但在上述的各种结合方式中，药物与血浆蛋白的结合会对药物的分布造成重要的影响，特别是药物结合成的蛋白组分中，白蛋白（HSA）和α1酸性糖蛋白（AGP）是2种最为重要的。
1.1结合方式
为保证药物的安全性和临床用药的有效性，人们在研究中，将药物与血浆蛋白的结合规律进行了重点研究[3]，研究发现，药物与血浆蛋白的结合方式，对患者体内的药物浓度起到预测的作用，根据质量守恒的作用原理，药物和血浆蛋白的可逆结合要保证以下的平衡[4]：ka=k1/k-1=1/kd（1）式（1）中，k1是结合速率常数，解离速率常数是k-1，药物-蛋白复合物结合常数是ka，解离常数是kd。该公式反应的是药物与蛋白在结合产生的亲和力的大小。高蛋白与药物结合的ka值范围在105～107mmol/L，而低蛋白结合的ka值和中等结合强度ka的值范围均在102～104mmol/L。Cu是体系中没有结合的药物浓度，Cb是体系中结合的药物浓度，P是原始蛋白浓度，也就是游离结合部位的浓度。因此，若体系中的蛋白没有与药物分子发生结合，那么P可以认为是体系中发生结合的蛋白总浓度。若每个蛋白分子都含有n个***、亲和力相当的（ka）结合位点，在配体与大分子表面之间Langmuir吸附等温式如下：k1×Cu[1-Cb/（n×P）]=K-1×Cb/（n×P）（2）式（2）中，n×P得出的值大小是药物与蛋白发生结合后的容量指标，Cb/P表示的是1mol含有的与蛋白发生结合的药物分子数。式（2）在重新排列后，结合率（fb）与游离药物浓度的表达如下：fb=n×P×Ka/（1+n×Ka+Ka×Cu）（3）因此，虽然药物与蛋白的结合率随着药物浓度的变化而发生改变，呈现出浓度依赖性和饱和结合的特点，但通常情况下能够满足Ka×Cu＜1，这说明当药物浓度达到一定范围，结合率是作为常数，不因药物浓度变化受到影响，药物和血浆蛋白的结合方式是线性。根据式（3）得出的结果是在一定的条件下，药物和血浆蛋白的结合受到药物浓度、结合的蛋白浓度和血浆蛋白的结合量的影响，以亲和力等3种因素的影响。因此，上述3种因素在机体内的变化，对药物在血浆中与蛋白结合发生变化的研究具有重要的意义。但实际上，药物与血浆蛋白结合的情况具有复杂性，可能与蛋白上多类位点相结合，并且与多种结合蛋白之间发生作用。
1.2结合位点
虽然药物在与血浆蛋白发生的结合无特异性，但二者之间发生作用的位置是在相对稳定的结合部位，而且能够随着空间构象变化。因此，在多位点结合或多个药物分子发生结合时，药物与药物之间会出现相互作用，如抑制、诱导、协同等。HSA是一条多肽链，分子量是66248，由585个氨基酸残基组成，含有35个半胱氨酸残基（Cys），除Cys34外，其余的半胱氨酸残基形成了17对二硫键，这是HSA的一级结构，而HSA的二级结构又Ι、Ⅱ、Ⅲ3个α-螺旋结构域，其中每个结构域又分为A和B2个亚结构域[5]。试验中，人们通过药物分子与白蛋白结合的竞争抑制、白蛋白的断裂等方式，发现了血浆白蛋白上存在特定的小分子结合区域。研究发现结合位点共归为6类，现在认为结合位点在华法令结合位点和地西泮/吲哚结合位点，也就是位于亚结构域的ⅡA、ⅢA上。研究结果显示，使用高分辨率的电喷雾傅立叶变换离子回旋共振质谱解析人AGP多聚糖链，个体间的AGP存在较为明显的遗传多态性，在蛋白的氨基酸序列上，不同的基因表达产物存在差异，从而使AGP与药物分子结合后的功能发生了改变，使药物在机体内的分布和处置受到影响。
2药物与血浆蛋白结合的药理学意义
2.1药物蛋白结合与药物生物活性
药理效应的发挥出作用的部分是血浆与游离的药物未结合，且血浆蛋白在与药物发生结合后，不会发挥出药性，而游离药物的浓度会与其具有生物活性的大小存在相互联系。当与具有较强的蛋白结合能力药物发生联系时，观察对象是血浆中游离药物的浓度，而不是总药浓度，但对于低蛋白结合的药物，观察对象是总药浓度。
2.2药物与血浆白蛋白在体内结合过程
一是药物血浆蛋白结合对药物的分布产生影响，与血浆蛋白高度结合的药物在体内的分布受到药物与蛋白结合的影响，血浆蛋白受到血管壁的阻碍，不能轻易通过，从而使与蛋白发生结合的药物也不能扩散到血管外，但游离型药物能够在体内各部分之间自由转运。二是一些药物在清除过程中，清除的速率与游离药物的浓度有关，与总药浓度无关。大部分的药物能够通过肾小球毛细管，但血浆蛋白不能通过肾小球毛细管，从而导致药物与血浆蛋白在结合后也不能轻易通过肾小球，也不能轻易通过细胞膜、血脑屏障等组织。因此，不能经肾排泄出体外，使药物的作用缓和且持久。
3药物与血浆蛋白结合的临床意义
大部分药物在体内起到的效果与浓度存在一定的关系，但临床上血浆药物浓度未与血浆中结合的数量和游离药物的数量相加后进行区别。因此，使用药物***的过程，具有作用的浓度是血浆中的游离部分，临床中用药后，药物的相互作用和***均涉及药物与血浆蛋白结合问题。
3.1竞争机制
机体使用抗菌药物后，与血浆蛋白发生结合后会使药效减弱，但合并用药，却能出现置换血浆蛋白分子的情况，这就是药物与血浆蛋白结合发生的竞争效应，该效应也是一种药物对血浆蛋白或组织的结合能够被另一种药物在蛋白结合部位上取代或发生部分取代的情况，甚至被自己的代谢产物取代，从而增加了游离型，使更多的药物达到作用部位，增加了药理作用或毒副作用[7]。在这种情况下，很容易导致患者用药出现危险，导致用药意外。因此，在临床用药中要对合并用药或引起药物相互作用的情况给予足够的重视。
3.2疾病对二者结合的影响
一些疾病会改变药物的分布和排泄，增加药物不良反应的发生率，由于血浆中白蛋白水平下降，蛋白质结构发生改变，内源性竞争物质的出现，从而使一些疾病***中使用的药物与血浆蛋白的结合率降低，如肾机能障碍的患者、肝脏疾病的患者等。
4结语
针对药物与血浆蛋白结合的药理学基础和研究进展，本文对药物的药理学和临床意义进行了阐述，提示临床用药中要考虑药物与血浆蛋白的结合，从而保证患者用药的安全性、有效性。
参考文献
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作者：李登云 单位：郑州工业应用技术学院
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