学文网摘要:细胞分化是生物机体生长和发育过程中的重要事件,其实质是基因的选择性表达。本文就细胞分化过程中如何实现基因的选择性表达以及基因选择性表达的调控方式进行了探讨。
关键词:细胞分化 基因选择性表达 基因表达调控
一、细胞分化
多细胞生物的个体发育是指从受精卵发育成为性成熟个体的过程。在该过程中,受精卵的***是有丝***,产生的是一个克隆的细胞,那机体又如何形成不同的组织和器官呢?说明在个体发育过程中,除了细胞***还有一个更重要的事件,那就是细胞分化。细胞分化是在个体发育过程中,由一种相同的细胞类型经过细胞***后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定差异的过程。可见,生物在个体发育过程中,通过细胞***增加细胞的数目,通过细胞分化增加细胞的种类,形成不同的组织器官,最终形成生命有机体。
细胞分化遵循以下特点:第一,分化细胞来自共同的母细胞――受精卵;第二,在个体发育中,细胞分化是不可逆的,一旦分化启动,即使诱导分化的因子不存在时,分化也继续进行,而且是稳定的;第三,对于大多数生物种类来说,虽然形态各异,功能不同,但仍保持全部基因组;第四,细胞的分化是有限的活动,不是无限的,在几百万亿个细胞组成的有机体中,只有几百种类型的细胞构成若干组织和器官。
Southern杂交实验证实,一个生物机体中不同种类的分化细胞具有共同的基因组。Northern杂交实验证实,同一生物机体中不同种类的分化细胞中只表达其中一小部分遗传信息,即每种类型的细胞只选择性表达特定的基因,产生每一类型细胞特有的一套蛋白质,从而使其在形态、结构和功能上区别于其它细胞。可见细胞分化的直接原因是在细胞中产生了不同于其它细胞的特异性蛋白质,细胞分化的实质是基因的选择性表达。
分化细胞基因组中所表达的基因大致可分为两种基本类型:一类是管家基因(house-keeping genes,),是所有细胞中均表达的一类基因,产物是维持细胞基本生命活动所必须的。如微管蛋白基因、组蛋白基因、核糖体蛋白基因等。另一类是组织特异性基因(tissue-specific genes,)是指不同类型细胞异性表达的基因,产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征与功能。如输卵管细胞特异表达的卵清蛋白基因、胰岛B细胞特异表达的胰岛素基因等。因此可以说,细胞分化的实质是组织特异性基因在时间与空间上的差异性表达。
二、分化细胞的基因选择性表达
分化细胞是如何从它的基因组中筛选出所要表达的基因呢?或者说它是如何关闭它所不表达的基因?可能的选择方式有以下几种:
1.基因失活
基因失活是个体发育过程中独特的调节机制。是指在某些细胞类型或一定的发育阶段,原来的常染色质聚缩,并丧失基因转录活性,变为异染色质。这种兼性异染色质在胚胎细胞中很少,而高度分化的细胞中含量较多,说明随细胞的分化,较多的基因渐次以聚缩状态而关闭。如雌性胎生哺***动物细胞中两条X染色体之一在发育早期随机失活,以确保与只有一条X染色体的雄性个体细胞内的X染色体基因的剂量相同。一旦发生X染色体失活,这个信息便能稳定地传递给子代细胞,使该细胞有丝***所产生的后代细胞都保持同一条X染色体失活。因为人的X染色体上有1.28亿个碱基对,包含1465个基因,所以X染色体的失活是永久性关闭基因的一种措施。
2.基因丢失
基因丢失是在细胞分化时,清除某个基因活性的方式之一。如马蛔虫的受精卵细胞内只有一对染色体(2n=2),这对染色体上排列着许多着丝点。在由受精卵发育为成体的早期阶段只有一个着丝点行使功能,保证了有丝***的正常进行。当个体发育到一定阶段后,在将来分化产生体细胞的细胞中,这对染色体断裂形成许多小的染色体,其有的含有着丝点的小片段,在以后的细胞***中都将保持下去。那些不含有着丝点的染色体片段因不能在细胞***中正常分配而丢失。在将来形成生殖细胞的细胞中,不存在染色体丢失的情况。
3.基因扩增
基因扩增是指某些基因的拷贝数专一性大量增加的过程,它使细胞在短期内产生大量的基因产物以满足生长发育的需要,是基因活性调节的一种方式。如非洲爪蟾的卵母细胞中原有rRNA基因约500个拷贝,在减数***期Ⅰ的粗线期,这个基因开始迅速复制,到双线期其拷贝数约200万个,扩增了4000倍,可用于合成1012个核糖体,以满足卵裂期和胚胎期合成大量蛋白质的需要。
4.基因重排
是某些基因片段改变原来存在顺序,通过调整有关基因片段的衔接顺序,重排为一个完整的转录单位,是增加基因编码产物种类的一种措施,也是调节基因活性的一种方式。如B淋巴细胞成熟过程中免***球蛋白结构基因的表达就是经过多次重排而实现的。免***球蛋白的肽链主要由可变区(V区)、恒定区(C区)以及两者之间的连接区(J区和D区)组成,V、C、J和D基因片段均有多个,而且在胚胎细胞中相隔较远。编码产生免***球蛋白的细胞发育分化时,通过染色体内DN段的重排把4个相隔较远的基因片段连在一起,从而产生了具有表达活性的免***球蛋白基因。在重排过程中,四种基因的组合类型不同,所形成的免***球蛋白的基因就不同,从而使机体可以表达出多达1011种免***球蛋白。
三、基因选择性表达的调控
1.组合调控引发组织特异性基因的表达
组合调控理论认为,在一个生物体中,启动为数众多的特异细胞类型分化程序的是有限的少量蛋白质,即调控一个生物体中细胞分化的蛋白质的种类是一定的,只是这些蛋白质的组合方式不同,就启动了不同类型细胞的分化。这样,如果调控蛋白的数目为n,则其调控的组合在理论上可以启动分化的细胞类型为2n。在启动细胞分化的各类调控蛋白中,往往存在一两种起决定作用的蛋白质,有时单一调控蛋白表达就有可能启动整个细胞的分化过程。如MyoD是一种在成肌细胞分化为骨骼肌细胞过程中的关键调控蛋白。如将其转移到体外培养的成纤维细胞中表达,结果使来自皮肤结缔组织的成纤维细胞表现出骨骼肌细胞的特征。显然,在成纤维细胞中已经具备了肌细胞特异性基因表达所需要的其他必要的调控蛋白,一旦加入MyoD后,即形成了启动肌细胞分化的特异性调控蛋白组合。
2.基因活性的调控
(1)基因组DNA的甲基化和去甲基化与基因活性调控DNA甲基化修饰现象广泛存在于多种有机体中
研究表明,DNA的甲基化过程不但与DNA的复制起始及错误修正时的定位有关,还可通过改变基因的表达参与细胞的生长、分化和发育过程的调控。基因组DNA的甲基化是指由S-腺苷甲硫氨酸(SAM)提供甲基基团,在DNA甲基转移酶(DNA-MTs)的作用下,将基因组DNA序列中CpG二核苷酸的胞嘧啶甲基化为5―甲基化胞嘧啶的一种反应。甲基化修饰是基因组后天修饰的重要机制之一。DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变,从而调控基因表达。甲基化导致某些区域DNA构象变化,抑制了转录因子与启动区DNA的结合效率,抑制基因表达。研究表明,启动区DNA分子上甲基化的密度与基因转录受抑制的程度密切相关。有些研究还表明,成体干细胞的分化过程中至少部分的通过多余基因的沉默来抑制不和谐表型的表达,而甲基化很可能是基因选择性表达的重要调控机制,以维持干细胞的定向分化。相反,甲基化程度的降低或去甲基化可使基因表达活性提高。可见,细胞分化过程中,在不同时空进行有序的DNA甲基化和去甲基化是基因选择性表达的有效调节方式。
(2)组蛋白的乙酰基化及去乙酰基化对基因活性的调控
构成染色质的核心组蛋白的N端部分可被组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyltransferase HAT)和组蛋白去乙酰基酶(histone deacetylase HDAC)修饰,加上或去掉乙酰基团。组蛋白N端的赖氨酸残基的乙酰基化中和了组蛋白尾巴的正电荷,降低了与DNA的亲和力,导致核小体构象发生有利于转录调节蛋白与染色质相结合的变化,从而提高了基因的转录活性。研究发现,受乙酰化修饰的组蛋白形成的核小体的结构比未经修饰的组蛋白形成的核小体松散。实验证明,HAT并不是染色质结合蛋白,但可以通过与其他蛋白质相互作用来影响染色质结构。许多转录激活因子如通用转录起始复合物中的一些亚基、与激素受体协同作用的转录共激活子ACTR都具有乙酰基转移酶活性。哺***动物和酵母中得到的实验数据都表明,转录抑制主要是由于新产生的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)/酵母去乙酰化酶(Rpd3)形成的复合物专一性结合于某个或某类基因启动子区附近的组蛋白位点并使之去乙酰化,导致染色质结构发生不利于基因转录的变化。
综上所述,细胞生命活动过程中的基因表达是受基因中的调控元件和相应的蛋白质因子相互作用来实现对基因表达的调控。细胞分化过程中的基因选择性表达是通过改变或修饰基因中的调控元件,改变其与蛋白质因子的相互作用,达到抑制或激活某些基因表达,从而实现基因的选择性表达。
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作者单位:太原师范学院生物系?摇
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