学文网氟喹诺酮类(FQNs)药物属第3代喹诺酮类抗菌药。自20世纪80年代问世以来,世界上已有超过1亿的患者接受FQNs药物***。本文就其常见的药物不良反应作一综述。
不良反应的类型
胃肠道反应 胃肠道反应是FQNs药物最为多见的不良反应;但大多程度较轻,发生率为2%～20%,尤其在口服给药时,多数表现为胃纳差、消化不良、恶心等;少数可表现为呕吐、腹泻、味觉异常;但只有少数患者因此停药。胃肠道反应与FQNs的结构无明确关系,其主要原因是化学性刺激引起,其不良反应发生率可因剂量增大而增加。
胃肠道不良反应的顺序为氟罗沙星>曲伐沙星>司帕沙星>培氟沙星>环丙沙星、左氟氟沙星>诺氟沙星>氧氟沙星。另外,长期大剂量使用FQNs药物,破坏了肠内菌群的生态平衡,大多数对其敏感的生理性细菌都被杀灭;而少数需氟性菌及兼性厌氟菌却能异常繁殖,数量增加,单纯腹泻、结肠炎和假膜性结肠炎等继发性腹泻的发生几率就大大增加。
中枢神经系统反应中枢神经系统不良反应仅次于胃肠道,发生率约为5%,表现为失眠、头晕、头痛、震颤、视觉异常等,多数出现于***开始时,停药后可缓解;较为严重的表现有精神异常、惊厥、癫痫发作等,但发生率极低(
中枢神经系统不良反应的几率从大到小依次为氟罗沙星>诺氟沙星>司帕沙星>环丙沙星>氧氟沙星>培氟沙星>左氧氟沙星。FQNs药物所致的中枢神经系统毒性的机制尚不清楚。研究表明,FQNs药物具有一定的脂溶性,能透过血脑屏障进入脑组织,抑制γ氨基丁酸(GABA)与受体的结合,造成中枢神经系统不良反应。还不能完全解释其致病的特性。
肝脏毒性 用FQNs药物***时,发生肝酶升高者占2%～3%,最常见的是转氨酶和碱性磷酸酶升高,程度大多轻微,停药后可缓解。1997～2006年,在加拿大国内报告,有左氧氟沙星导致肝胆损害的44例。由于德国相继出现口服莫西沙星引起肝衰竭死亡的报告,于是欧洲药品管理(EMEA)人用药物委员会(CHMP)审查了全部含莫西沙星口服药的安全性资料。在2008年7月会议上,CHMP得出下述结论:莫西沙星口服药对临床适应证的好处超过危险,但出于安全考虑,CHMP建议限制其应用,并加强对莫西沙星口服药存在腹泻、心衰(妇女和老年人)、严重皮肤反应和致死性肝损伤危险的警告。
皮肤反应多数病人的皮肤不良反应为轻度和中度,总的发生率0.5%～3%,严重不良反应
光毒性反应的几率从大到小依次为洛美沙星>氟罗沙星>司帕沙星>培氟沙星>环丙沙星>诺氟沙星>氧氟沙星>左氧氟沙星。为避免产生光敏反应,生产厂家已在药品说明书写明FQNs药物可发生光毒性反应,提示患者至少在受光照后12小时方可接受***,在***期间及***结束后数天内,应避免过长时间暴露于明亮光照下。
心脏毒性 FQNs药物可引起低血压、心律失常。研究证实,FQNs药物能阻断心室肌细胞膜上快速激活的延迟整流钾电流(1Kr),使心肌复极时间延长;心电***表现为QT间期延长,在此基础上诱发致命性恶性室性心律失常,如多形性室性心动过速、尖端正扭转型室性心动过速及心室颤动。美国学者比较了7种FQNs药物对人体1Kr的阻滞强度,依次为司帕沙星>格帕沙星>莫西沙星>加替沙星>左氧氟沙星>环丙沙星>氧氟沙星。QT间期延长与FQNs第5位上的基团的结构密切相关,这也为合成新的心脏安全性FQNs药物指明了方向。心脏毒性多发生于老年女性,危险因素包括示QT间期较长、心动过缓、充血性心力衰竭或合并使用ⅠA类及Ⅲ类抗心律失常药、低钾血症、低镁血症等。
软骨毒性 FQNs药物具有软骨毒性,儿童用药后可出现关节痛和关节水肿,可发生肌肉、骨骼系统不良反应。通常在***开始后数日内发生,停药后可缓解。在动物实验中,所有FQNs药物都可引起幼年动物软骨组织损害,以狗最为敏感,动物愈年幼,关节损伤亦愈重。病变主要发生在负重关节,受损软骨细胞的再生力很弱,可发生关节畸形,表现为关节肿胀和跛行。研究发现,FQNs药物引起的动物软骨关节损害是不可逆的,且这一损害过程呈现剂量依赖性。机制可能与FQNs药物干扰软骨基质成分(氨基葡萄糖、胶原、蛋白等)的分泌及合成和破坏线粒体DNA代谢有关。到目前为止,儿童使用FQNs药物后,仅少数病儿出现严重的关节痛和炎症。由于该类药对儿童的安全性尚未确立,所以目前对儿童禁忌使用这些药物,这样的决定已引起争议,有待今后进一步的研究。
跟腱炎与腱断裂 跟腱炎、肌腱断裂是FQNs罕见的不良反应。临床经验表明,老年人应用FQNs药物,特别是应用长期大剂量皮质激素***时,易造成肌腱损作;服用FQNs药物的运动员,在训练时易引起跟腱断裂。2008年美国FDA在FQNs药物处方信息中,添加了黑框警告,进一步强调应用FQNs药物可导致肌腱炎和肌腱断裂的危险。FDA公告称,年龄>60岁的肾、心和肺移植受者,当同时用皮质激素时,此危险进一步增加。只有证明或高度怀疑患有细菌感染性疾病患者,才被考虑选用FQNs药物***和预防。患者若出现腱疼痛、肿胀、炎症或腱断裂情况,应立即停用并就诊。
肾毒性FQNs药物引起肾毒性少见,偶有报道血尿、间质性肾炎、急性肾功能不全。FQNs药物诱发急性肾功能不全,患者的年龄大多>50岁,尤其是>65岁的患者,可能由于过敏反应或者直接毒性反应。大剂量使用FQNs时,部分患者可出现结晶尿,尤其在碱性环境、老弱病人、肾疾病病人更易出现。为预防结晶尿,最好保持每日尿量
对血糖代谢的影响FQNs可引起血糖代谢紊乱,包括低血糖或高血糖,以加替沙星的表现最突出。加替沙星自上市以来,全球有多例***的患者出现低血糖或高血糖症状。国外有荟萃10年的文献资料发现,加替沙星低血糖 发生率约为1.7%(51/3 000)2006年5月4日,美国百时美施贵宝公司宣布,停止生产和销售加替沙星片剂和注射剂。
生殖毒性FQNs药物在FDA分类为C类,在动物实验中未发现有致畸作用,也无胚胎毒性,但大剂量时有弱的致突变作用,而且可以透过血胎盘屏障,故FQNs药物应避免用于妊娠期妇女。FQNs不宜用于哺***期妇女。
其他FQNs还可引起全血细胞减少、白细胞增多、一过性血小板减少症、凝血功能障碍以及引起急性溶血性贫血等。美国报道,有82岁男性患者1例,因使用左氧氟沙星而发生自身免***性溶血性贫血。替马沙星也可引起溶血性贫血,为此1992年替马沙星被撤出市场。
药物相互作用
胃肠干扰 含镁/铝抗酸剂、金属阳离子(如镁)、含锌的多维生素制剂、牛奶等,与FQNs母体的3位、4位在胃肠可发生螯合作用,形成难溶性复合物,使药效降低,致使抗菌***失败。
肝药酶P 450靶位代谢竞争FQNs药物可与肝微粒体药物代谢酶P 450产生竞争性抑制作用,从而抑制嘌呤生物碱类(茶碱、咖啡因)、抗凝药(华法林)等药物在肝脏中的代谢,使上述药物的血药浓度升高,产生一系列不良反应。FQNs药物对肝酶抑制作用的强弱依次为依诺沙星>环丙沙星>司帕沙星>氟罗沙星>左氧沙星>加替沙星。
非甾体抗炎药 FQNs药物与非甾体抗炎药(NSAIDs)联合用药时可能出现癫痫发作,其机制可能是由于FQNs药物抑制GABA与受体的结合;而NSAIDs及其代谢产物,能增加FQNs药物抑制GABA受体的作用,导致神经系统兴奋性增加。需指出,至今未见NSAIDs和FQNs药物存在相互作用的任何公开的病例报告,但有癫痫或有既往史的患者,以及急性脑血管障碍的患者,最好避免合用。
与其他抗生素作用FQNs药物分别与抗假单胞菌的青霉素类药物、头孢他啶或亚胺培南联用,具有协同作用;与利福平或氯霉素联用,均可拮抗本类药物的作用,使抗菌效能降低或消失。与万古霉素合用,可使肾毒性增加,与磺胺类药物合用,易产生结晶尿,肾功能不全患者慎用,尤其是高龄患者。FQNs在与β内酰胺酶抑制剂、大环内酯类、克林霉素、氨基糖苷类和咪唑类联用时,无拮抗作用。
可能QT间期延长的药物FQNs药物可诱发心电***QT波延长,导致恶性心律失常。因此,与导致QT间期延长的药物,包括ⅠA类(如奎尼丁、普罗卡因胺)及Ⅲ类(胺碘酮、索他洛尔)抗心律失常药、抗组胺药(如阿司米唑、特非那定)、西沙必利、红霉素、抗疟药(如氯喹、奎宁)及精神类药物(如氟哌啶醇、碳酸锂、三环类抗抑郁药)等药物合用时,出现QT间期延长综合征的危险增加,可发展为尖端扭转型室性心动过速,需要特别注意监测或避免合用。
降血糖药 FQNs药物与口服降糖药或胰岛素同时使用,可引起血糖紊乱,在用药过程中,应注意监测血糖浓度,一旦发生低血糖时,应立即停用。
其他 FQNs药物在中性或弱碱性环境中,杀菌力最强,且不易产生耐药性;在偏酸性时抗菌作用较弱,因此不宜与酸性药物(如维生素C、氯化铵)合用。
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