学文网丙酮的作用篇1
DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.10.012
基金项目：国家自然科学基金（81173397、30971626）
【摘要】目的 探讨丙酮酸钠液腹腔复苏对失血性休克大鼠肠黏膜屏障的保护作用。方法 健康清洁级雄性SD大鼠，40只随机（随机数字法）分为4组：假手术组（Ⅰ组）、失血性休克模型组（Ⅱ组），复方氯化钠静脉复苏+PD-2液腹腔复苏组（Ⅲ组），复方氯化钠静脉复苏+丙酮酸钠腹腔复苏组（Ⅳ组），每组10只。采用Wiggers改良法制备失血性休克模型。Ⅱ组行右颈总动脉、右股静脉、左股动脉插管及全身肝素化。Ⅲ组、Ⅳ组行静脉复苏的同时，分别向腹腔内注入2.5% PD-2液20 mL和2.5%丙酮酸钠液20 mL。2 h后取动脉血测血气（pH、PaCO2、PaO2）和D-***酸含量，光镜下观察各组大鼠小肠黏膜组织形态变化。结果 血气分析：Ⅲ组、Ⅳ组较Ⅱ组pH水平及PaO2含量明显升高（P< 0.01）；与Ⅲ组比较，Ⅳ组pH水平及PO2水平升高更为明显（P< 0.05）。D-LA含量：Ⅲ组、Ⅳ组较Ⅱ组明显降低（P< 0.01）；与Ⅲ组比较，Ⅳ组D-LA降低更明显（P< 0.05）。光镜下Ⅱ组大鼠小肠黏膜层绒毛高度水肿，黏膜下血管塌陷，大片黏膜绒毛坏死、脱落，缺损；Ⅲ组和Ⅳ组小肠黏膜破坏较Ⅱ组明显减轻；Ⅳ组大鼠小肠黏膜绒毛水肿、倒伏及坏死程度均轻于Ⅲ组。小肠上皮损伤指数评分：Ⅳ组高于Ⅱ组及Ⅲ组（P< 0.01 or P< 0.05）。结论 静脉复苏加腹腔复苏可降低失血性休克大鼠血浆D-LA含量、纠正酸中毒，提高氧分压；并且对于肠黏膜屏障的保护作用，丙酮酸钠液作用优于PD-2液。
【关键词】失血性休克；肠黏膜；腹腔复苏；丙酮酸钠；D-***酸
The protective effect of sodium pyruvate solution to intestinal barrier in hemorrhagic shock rats by intraperitoneal resuscitation
Wang Xiaozhou，Lu Xiaoguang，Kang Xin，Fan Zhiwei，Guo Shuai，Liang Zhengkai.Emergency Medicine Department，Affiliated Zhongshan Hosipital of Dalian University，Dalian 116001，China
【Abstract】Objective To study the protective effect of sodium pyruvate solution to intestinal barrier in Hemorrhagic shock rats by intraperitoneal resuscitation.Methods A total of 40 Male SD ratswere healthy and clean， were randomly（random number） divided into four groups： sham operation group （groupⅠ）， hemorrhagic shock model group （group Ⅱ）， the recovery of the compound sodium chloride intravenous + intraperitoneal recovery of the PD-2 liquid group （groupⅢ）， the recovery of the compound sodium chloride intravenous + sodium pyruvate abdominal recovery group （groupⅣ ） （n =10）. In addition to the group Ⅰ， the other three groups are used the HS model by The Wiggers improvement prepared.group Ⅲ， Ⅳ were used the same amount of intravenous recovery， At the same time to the abdominal cavity were respectively injected 20 mL 2.5% PD-2 liquid and 20 m 2.5%sodium pyruvate solution .After 2 h， each group were taken arterial blood measured arterial blood gases （pH， PaCO2， PaO2） and D-lactic acid ， small intestine specimens under the light microscope to observe the morphological changes of the rat small intestinal mucosa.Results Blood gas analysis： group Ⅲ and Ⅳ was significantly increased compared with group Ⅱin pH levels and PaO2 content （P
【Key words】Hemorrhagic shock； Mucosa abdominal； Intraperitoneal resuscitation； Pyruvate； D-lactic acid
失血性休克（hemorrhagic shock，HS）是临床常见的急危重症之一，全身有效循环血量锐减、组织灌注不足是其主要病理生理改变。目前，经静脉补液是HS复苏的主要方法，但肠道血流并未被及时恢复，肠黏膜屏障功能仍处于破坏状态，导致炎性介质大量释放，加重多器官微循环障碍；而且不能通过大量静脉液体复苏所逆转[1-2]。腹腔复苏（intraperitoneal resuscitation，IR）是美国Zakaria等 [3-5]提出的一种***HS的新型方法。路小光等[6]在大鼠实验研究发现较单纯静脉复苏，静脉复苏加2.5%腹膜透析液（Delflex液，PD-2）IR可显著降低实验动物血浆二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）含量、血浆D-***酸（D-lactic acid，D-LA）及内毒素含量，证明PD-2液IR可以降低肠黏膜通透性、减轻内毒素血症的发生，在维持肠黏膜完整性方面具有显著优势；但PD-2液以***酸钠为主要成分，酸中毒调节能力及全身碱化作用较弱，可能不利于休克患者的病情恢复。
丙酮酸是糖酵解的关键中间产物，是糖类、蛋白质和脂类的代谢枢纽。Zhou [6]研究表明丙酮酸钠液具有改善休克细胞的糖代谢、增强机体全身碱化和抗氧化的特性。将丙酮酸钠应用于腹腔复苏，能否更好的恢复肠道血运，纠正酸中毒，保护肠黏膜屏障功能，降低HS病死率？
1 材料与方法
1.1 实验动物及分组
健康清洁级雄性SD大鼠40只，6～8周龄，体质量250～300 g，大连医科大学动物实验中心提供，适应性喂养1周，实验前禁食12 h，禁水4 h。随机（随机数字法）分为4组：假手术组（Ⅰ组）、HS模型组（Ⅱ组），复方氯化钠静脉复苏+PD-2液腹腔复苏组（Ⅲ组），复方氯化钠静脉复苏+丙酮酸钠腹腔复苏组（Ⅳ组），每组10只。
1.2 实验方法
1.2.1 主要试剂
2.5%的PD-2腹膜透析液：购自广州百特医疗用品有限公司。2.5%丙酮酸钠液：丙酮酸钠（Sigma公司）4.48 g、氯化钙0.183 g、氯化镁0.05 g、氯化钠5.38 g溶于750 mL重蒸水中，最后加入10%葡萄糖液250 mL。用稀HCl下调pH值为4.5，过滤消毒后分装（大连大学附属中山医院药剂科），4℃保存。使用前恒温水浴锅加热至37℃，配置后测定渗透压为395 mOsmol/L。D-LA***酸试剂盒购自美国sigma公司。戊巴比妥钠购自国药集团化学试剂有限公司。
1.2.2 动物模型制备 采用Wiggers改良法[7-9]制备HS大鼠模型。
腹腔注射3% 的戊巴比妥钠进行腹腔麻醉（40 mg/kg）。麻醉后将大鼠固定在手术台，依次行右颈总动脉、右股静脉、左股动脉插管及全身肝素化（800 U/kg）。右颈总动脉接16道多功能生理记录仪，监测平均动脉压。经左股动脉放血造模：放血速度约为1～1.2 mL/min，使MAP降至35～40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），此时暂停放血，随血压代偿回升。再分次间歇放血，直至MAP稳定在40 mm Hg，维持1 h即成功建立大鼠HS模型。Ⅲ、Ⅳ组在造模后经右股静脉回输放出的血量及2倍量林格氏液行静脉复苏，同时Ⅲ组Ⅳ组分别向腹腔注射2.5%丙酮酸钠液20 mL和2.5% PD-2液20 mL。液体复苏速度为1～1.2 mL/（min・kg）。
1.2.3 检测指标和方法
动脉血pH、PaO2、PaCO2：自股动脉抽取血液标本，离心处理后全自动血液生化分析仪检测、血浆D-LA含量（分光光度法）
小肠光镜下形态学观察：小肠10%福尔马林液固定，梯度酒精予以脱水，常规石蜡包埋，4 μm切片，HE染色后，采用盲法在光镜下阅片，观察小肠组织病理学变化。
根据Chiu等[11]方法通过计算小肠上皮细胞损伤指数的方法来评定小肠黏膜损伤程度，具体小肠上皮细胞损伤指数分级标准参见表1。
1.3 统计学方法
所有数据经SPSS 13.0 for Windows统计软件进行处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间样本比较采用成组t检验，多样本均数比较采用单因素方差分析，以P< 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
实验过程中，Ⅱ组有4只大鼠分别于造模后12 min和51 min因休克而死亡，病死率为20%；Ⅲ组与Ⅳ组各有1只大鼠分别于复苏后22 min及45 min因复苏失败而死亡，病死率10%，以上4只大鼠实验数据未进入统计。
2.1 各组大鼠血浆D-LA含量及血气变化
血D-LA含量：Ⅱ组较Ⅰ组比较，D-LA含量明显升高，差异具有统计学意义（P< 0.01）；Ⅲ组、Ⅳ组较Ⅱ组明显降低，差异具有统计学意义（P< 0.01）。与Ⅲ组比较，Ⅳ组D-LA下降更为明显，差异具有统计学意义（P< 0.05）（见表2）。
血气变化：Ⅱ组pH及PaO2水平较Ⅰ组明显降低，差异有统计学意义（P< 0.01）， PaCO2降低，差异无统计学意义（P>0.05）；Ⅲ组、Ⅳ组较Ⅱ组pH水平及PaO2含量明显升高，差异有统计学意义（P< 0.01），PCO2升高，差异无统计学意义（P>0.05）；与Ⅲ组比较，Ⅳ组pH水平及PO2水平升高更为明显，差异具有统计学意义（P< 0.05）；PCO2变化差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.2 小肠HE染色组织病理学变化
2.2.1 光镜下小肠病理组织学变化 Ⅰ组大鼠小肠黏膜绒毛排列整齐，无水肿，黏膜下血管充盈。Ⅱ组大鼠小肠黏膜层绒毛高度水肿，黏膜下血管塌陷，固有层内腺体灶性坏死，并有大片黏膜绒毛坏死、脱落，缺损；Ⅲ组和Ⅳ组小肠黏膜变化较Ⅱ组明显减轻，见小肠黏膜层绒毛轻度水肿、少量片状坏死、脱落，黏膜下血管轻度塌陷；Ⅳ组小肠黏膜绒毛水肿、倒伏及坏死程度好于Ⅲ组，黏膜下血管较充盈。见***。
2.2.2 各组小肠上皮损伤指数比较 Ⅱ组与Ⅰ组比较，差异具有统计学意义（P< 0.01 ）；Ⅲ组及Ⅳ组与Ⅱ组比较，差异具有统计学意义（P< 0.01）；Ⅳ组与Ⅲ组比较，差异具有统计学意义（P< 0.05）。见表3。
3 讨论
3.1 失血性休克与腹腔复苏
近年来，HS的***方法及手段取得较大进展，复苏的液体种类及血管活性药物的使用已明显降低了HS的病死率。然而，研究显示HS临床病死率仍较高。Garrison和Zakaria[12]在电视显微镜下观察离体大鼠肠管血运，发现在静脉复苏早期，肠系膜微血管较休克时短暂舒张，随后即出现持续性收缩，肠黏膜血供进行性减少，水肿进一步加重。究其原因可能是肠道缺血后，肠道出现微循环异常及细胞缺氧下发生的能量代谢异常，并由此产生***酸盐堆积、代谢性酸中毒、细胞膜通透性增加，以及各种细胞膜完整性的损害，导致各种通道障碍，如水离子通道、钙离子通道等，释放大量炎性因子，如TNF-α、白三烯、IL-1及IL-8等；同时大量炎性因子引起细胞氧化磷酸化障碍，加重能量合成障碍，其中细胞凋亡、氧化应激、炎症反应这些致损伤机制相互交错影响[13]。因此，肠黏膜屏障功能破坏、肠道细菌移位和肠源性脓毒血症的发生，是HS静脉复苏后期死亡的主要原因。Zakaria等[14]提出腹腔复苏（intraperitoneal resuscitation，IR）***HS的方法。IR即直接往腹腔内注射液体，以改善肠道及内脏器官的血液循环，防止器官功能衰竭的方法。笔者前期实验研究发现腹腔复苏具有保护肠黏膜功能，减轻内毒素血症的作用[6]。
D-***酸（D-LA）是胃肠道多种细菌的代谢产物，在危重症和应激情况下，肠道D-LA生成和吸收明显增加，且哺***动物不具备将D-LA快速降解的酶系统，导致血浆中D-LA水平明显升高。因此，血中D-LA水平能作为反映肠道缺血性损伤、肠道屏障功能损伤的标志物。Elliottt[15]极力推荐血***酸作为监测休克复苏的最佳和终末指标，它能准确评估休克的严重程度，预测病死率和观察复苏的效果。
本次实验通过测定大鼠血D-LA含量证明静脉复苏联合IR可以保护肠黏膜膜屏障功能，减少血浆D-LA产生及入血量，而且丙酮酸钠IR保护肠黏膜膜屏障功能效果优于PD-2液。
3.2 丙酮酸钠液在腹腔复苏中的优势
丙酮酸广泛参与全身各组织和器官的代谢，是三羧酸循环的重要底物。Sharma和Mongan[16]实验证明丙酮酸钠对HS和缺血-再灌注的器官如脑、肠等均起到保护作用，特别是能抑制肺、脑细胞的凋亡和保护肠黏膜屏障功能。De Root等[17]证明外源地供给丙酮酸，可增强丙酮酸脱氢酶复合体的活性，加快乙酰COA的合成，使三羧酸循环得以不断地进行，释放大量的能量。Zhou [7]研究表明丙酮酸钠液具有改善休克细胞的糖代谢，增强机体全身碱化和抗氧化的特性。
丙酮酸钠腹腔复苏能否对肠上皮细胞起到抗氧化和清除自由基作用[18]，目前国内外尚未见相关研究。本次实验应用与2.5%PD-2液相同渗透浓度的丙酮酸钠液进行对比实验，结果发现在同等条件下，光镜下Ⅳ组大鼠小肠黏膜绒毛水肿、倒伏及坏死程度轻于Ⅲ组，黏膜下血管充盈程度强于Ⅲ组，差异具有统计学意义（P< 0.05）。而动脉血气分析、血D-LA比较，Ⅳ组pH、PO2高于Ⅲ组，差异具有统计学意义（P< 0.05）。说明丙酮酸钠在腹腔注射后，在发挥抗氧化和抗炎作用的同时，可以释放更多能量，改善肠黏膜代谢，有利于肠上皮细胞及紧密连接功能的恢复，而且这种作用优于PD-2液。
但目前IR***HS的研究大多停留在动物实验，其***的分子机制也未阐明，有许多问题需要进一步探讨。笔者相信，随着不断的深入和研究，腹腔复苏可能成为HS救治的主要方法之一。
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（收稿日期：2014-05-21）
P1120-1124
丙酮的作用篇2
【摘 要】丙酮氰醇生产过程中对催化剂的选择，是决定产量纯度的关键，也影响生产对环境的影响，因此，从丙酮氰醇装置工艺要求，依据丙酮氰醇装置反应原理和反应方程，对丙酮氰醇装置的催化剂进行了选择，生产证明，采用有机碱催化剂生产丙酮氰醇的技术流程，对产率的提高和环境保护都有优势。
【关键词】丙酮氰醇；催化剂选择；工艺要求
根据国际纯粹化学和应用化学联合会(IUPAC)1981年的定义：催化剂是一种改变反应速率但不改变反应总标准吉布斯自由能的物质。催化剂在化学反应中引起的作用叫催化作用。催化剂在工业上也称为触媒。
催化剂自身的组成、化学性质和质量在反应前后不发生变化；它和反应体系的关系就像锁与钥匙的关系一样，具有高度的选择性（或专一性）。一种催化剂并非对所有的化学反应都有催化作用，例如二氧化锰在氯酸钾受热分解中起催化作用，加快化学反应速率，但对其他的化学反应就不一定有催化作用。某些化学反应并非只有唯一的催化剂，例如氯酸钾受热分解中能起催化作用的还有氧化镁、氧化铁和氧化铜等等。
在大庆炼化公司丙酮氰醇的生产过程中，其装置主要由反应部分是利用丙烯腈车间的副产品氢氰酸和外购丙酮为原料，在碱性催化剂氢氧化钠的作用下进行缩合反应制取纯度为93％的粗丙酮氰醇，再经精制塔提纯后可得到98％的精丙酮氰醇。显然，碱性催化剂氢氧化钠对丙酮氰醇的反应过程有重要的意义。
1.丙酮氰醇装置工艺要求
1.1丙酮氰醇装置反应原理和反应方程式
丙酮氰醇为热敏性物质，在碱性、高温，或者停留时间过长的条件下都易产生分解，尤其是高纯度丙酮氰醇分解速度更快。因此在丙酮氰醇提纯技术上，采用真空精馏的方法，目的是降低精制塔釜温度，减少丙酮氰醇在高温下的分解，同时还采用了一次通过式再沸器加热方法，缩短丙酮氰醇在高温区的停留时间。丙酮、氢氰酸和少量H2O从精制塔塔顶蒸出，在塔底得到纯度大于97％的精丙酮氰醇产品。
羰基的加成反应是典型的亲核加成反应，并在有机合成上得到广泛应用。丙酮氰醇的加成反应就是羰基加成的具体应用之一。其反应方程式为：
丙酮分子结构中的羰基（C=0）碳氧双键是由一个δ键与一个л键组成，因为л电子云容易流动，易偏向于电荷负性强的氧原子周围从而使氧原子附近的电子云密度增高，使碳原子附近的电子云密度降低。
1.2催化剂在丙酮氰醇装置的作用
丙酮氰醇（ACH）是通过丙酮和氢氰酸在碱催化的作用下进行生产的。根据催化剂化学性质的不同，可分为有机碱催化剂方法和无机碱催化剂方法，对于不同的催化剂需要不同的反应条件，并产生不同的副产物，如果对副产物处理不当，就会给环境带来污染。因此催化剂的选取在丙酮氰醇装置生产中至关重要。
由于丙酮分子结构中羰基（>C＝0）的特性，HCN电离以后，很容易在羰基上进行加成反应，同时放出热量。但纯HCN的电离很少，电离常数K=4.8×10-11，以至在没有外界催化剂的条件下，加成反应速度很慢。在一般情况下，提高反应物的温度可以使反应活动性增加而使反应速度加快，但是在HCN与ACO的加成反应中，由于是放热反应，升高ACO与HCN的温度会影响反应热的释放，甚至在操作上会出现料液溢出等事故，因此在实际生产上行不通。
丙酮贮罐中的丙酮通过丙酮泵送到缩合釜与丙烯腈装置来的氢氰酸在碱性催化剂氢氧化钠作用下进行反应。丙酮的流量随氢氰酸的流量变化而进行调整。
在缩合釜内，反应完成约85%以上，反应放出的热量由通入反应釜夹套、蛇管和循环冷却器的冷冻盐水移走，并控制釜内反应温度为18℃左右。反应液在釜内停留约半小时，然后逐个溢流，经预冷釜和深冷釜，温度分别降至-5～20℃和-15～15℃左右。
2.采用有机碱催化剂技术流程
吉林石化公司现丙酮氰醇生产方法采用有机碱作催化剂，丙酮和氢氰酸反应生成丙酮氰醇，粗丙酮氰醇在硫酸中被稳定并送到下游去蒸馏，从蒸馏塔底部采出产品丙酮氰醇。
HCN和丙酮以相同的物质的量比加入到反应器中，在有机碱催化剂的存在下，反应温度40℃以下反应生成丙酮氰醇。反应器顶部出来的ACH进入到缓冲槽。
缓冲器中的液体靠重力流入到稳定剂罐，在稳定剂罐中加入稳定剂以停止反应。稳定后的ACH进入蒸馏塔，在真空条件下进行蒸馏，塔顶出来的蒸汽被冷凝后，液体返回到反应单元循环使用。蒸馏塔底部出来的ACH与原料进行换热后，送入产品储槽。
大庆石化公司丙酮氰醇装置，原设计是用原料丙酮和氢氰酸在氢氧化钠作催化剂，在一定的条件下，进行缩合反应,再经预冷、深冷、中和等过程，生成浓度为93％的粗丙酮氰醇，粗丙酮氰醇经过过滤器过滤后进入精馏系统，将粗丙酮氰醇精制提纯，得到纯度为98%以上的精丙酮氰醇产品出售。为了解决催化剂带来的环境污染，提高丙酮氰醇的产率。2008年9月，经技术人员对丙酮氰醇装置的分析探讨、经过实验，将无机催化剂氢氧化钠更新为有机催化剂二乙胺，并对丙酮氰醇的原装置进行了试用改造，满足了工业化生产的要求。
3.采用有机碱催化剂技术
大庆石化公司化工二厂丙酮氰醇装置原设计是用原料丙酮和氢氰酸在氢氧化钠作催化剂下进行缩合反应,单线能力高，同时大大减少了设备的数量，缩短了工艺流程，提高产品收率，减少了装置的占地面积和建筑面积。使装置达到规模化生产，降低了物耗和能耗，降低了生产成本，提高了产品的市场竞争力。
以装置2万t/a生产能力为例：采用有机碱催化剂技术单线就可实现2万t/a，主装置设备由于使用有机碱，避免了因使用无机碱而导致硫酸钠的生成，减少了装置部分管线及设备的堵塞，避免了系统波动，减少了装置短停洗塔、清理管线的非正常操作。既消除了异常操作出现的安全隐患，又缓解了设备、管线在酸性条件下清洗引起的腐蚀、泄漏，延长装置的运行时间，降低了检修费用及停车造成的损失。
丙烯腈厂原丙酮氰醇装置采用的催化剂是无机碱氢氧化钠，2万t/a 丙酮氰醇生产装置流程长。由于在生产中残物的生成，经常造成装置部分管线及设备的堵塞，造成生产系统波动。而采用有机碱催化剂工艺技术，物耗、能耗低，装置运行稳定，避免了因管道堵塞造成的不必要清洗、停车，大大减少了废水排放量。
4.结语
丙酮氰醇是化工产业重要的中间体、环保产业，在我国化工工业生产中起着重要的作用。丙酮氰醇装置催化剂的改型成功，消除了硫酸钠对装置生产能力的影响，减少了装置的清洗次数，简化了工艺流程，减轻了工人的劳动强度，提高了生产效率。同时三废排放少，为环境保护做出了突出的贡献。但是否有更适合丙酮氰醇装置的催化剂更能改善生产能力还有待研究探讨。所以，优选丙酮氰醇装置的催化剂是改变丙酮氰醇装置工艺技术提高产量和产率的关键。
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丙酮的作用篇3
【摘要】 近年来的研究发现,原作为食品添加剂被使用的丙酮酸乙酯,通过对多种炎症反应中起关键作用的炎性介质的抑制、抗氧化等,可降低炎症损伤,保护脏器功能。具有临床研究与应用的前景。
【关键词】 丙酮酸乙酯;抗氧化;炎性介质
在危重病如脓毒症、急性胰腺炎、ARDS、多器官功能不全等的发生发展过程中,炎症反应起决定性作用并贯穿病程的始终,而抑制炎症反应的努力也贯穿***的始终。近年来对丙酮酸乙酯(Ethyl Pyruvate,EP)的大量的动物实验研究发现,丙酮酸乙酯不仅对感染引起的炎症反应(如脓毒症、内毒素血症)和非感染性炎症(如急性胰腺炎)具有抗炎作用,并且在休克、缺血-再灌注损伤中具有抑制炎症因子的表达、保护脏器的功能[1]。
1 概述
对丙酮酸乙酯的抗炎作用研究最初开始于对丙酮酸抗氧化作用的研究。丙酮酸是糖酵解的终产物及三羧酸循环及糖异生途径的的起始物,是机体能量代谢的主要中间产物,当机体氧供充足时丙酮酸***粒体内氧化为乙酰辅酶A,维持三羧酸循环;当氧供不足时在***酸脱氢酶作用下直接转化成***酸,迅速为机体供能。丙酮酸在细胞内可能作为内源性抗氧化物,无需酶就能降解过氧化氢,产生二氧化碳和水,丙酮酸消除过氧化氢的反应高效迅速。除了清除过氧化氢,丙酮酸也能清除羟基、一氧化氮等其他活性氧,以减清氧化应激损伤。多项研究发现丙酮酸钠能保护由活性氧(ROS)导致器官损伤及改善心肌梗死、肠或肝缺血/再灌注模型引起的器官功能紊乱或器官损伤[2-4]。但是丙酮酸在水溶液中稳定性差,容易转化为2-羟基-2-甲基-酮戊二酸,这是一种有潜在毒性的物质,能抑制α酮戊二酸脱羧基形成琥珀酰辅酶A,阻断三羧酸循环,因此临床上的应用受到限制。
丙酮酸乙酯是丙酮酸亲脂性的酯化物,其分子式为CH3COCOOCH2-CH3,相对分子质量为116.12,原为一种化工原料,常被作为食品添加剂广泛使用,最先作为丙酮酸的替代品用于动物实验。2001年,Sims[5]等研究发现林格氏丙酮酸乙酯溶液(REPS)较丙酮酸溶液更稳定,且无毒性。丙酮酸乙酯和丙酮酸具有相同的药理作用,且丙酮酸乙酯比丙酮酸的药理作用更加有效,另一方面它还可能有不同于丙酮酸的药理作用。
2 丙酮酸乙酯抗炎症作用与机制
2.1 丙酮酸乙酯的抗氧化作用 当脓毒症、休克、缺血-再灌注损伤、ARDS、多器官功能不全时,机体产生大量的活性氧物质,引起细胞功能紊乱,导致组织和器官的损伤。活性氧(ROS)是生物体内产生的超氧阴离子(O-2)、过氧化氢(H2O2)、羟自由基(HO-)、一氧化氮(NO)等活性含氧化合物的总称。作为信号分子,参与内分泌、循环、免***、神经等系统的调节,产生途径有外源性和内源性两种。在脓毒症、休克等病理状况下,体内产生过量的活性氧,体内抗氧化能力与之失衡,形成氧化应激反应,进而增加一些有特定功能的蛋白:如诱导型一氧化氮合酶(iNOS)mRNA、环氧化酶-2(COX-2)mRNA、肿瘤坏死因子-a(TNF-α)mRNA表达上调,释放大量细胞因子,包括TNF-α、白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8、IL-12和一氧化氮(NO)等,引起失控的炎性反应。丙酮酸乙酯的a-酮基具有抗氧化性能,无需酶的催化可降低H2O2的产生,可以快速、直接中和H2O2、ONOO、OH-。同时丙酮酸乙酯水解后产生等分子量的丙酮酸和乙醇,丙酮酸迅速进入体内发挥其抗氧化作用。作为一种有效的抗氧化剂和活性氧清除剂,已在多种动物实验中被证实其作用[6-8]。
寇秋野[9]等利用丙酮酸乙酯干预脓毒症休克犬,通过对比氧化应激指标丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD) 活力、总抗氧化能力(T-AOC)、一氧化氮(NO)水平,得到丙酮酸乙酯能改善脓毒症休克犬的氧化应激状态,对多种脏器功能具有保护作用的结论。Karabeyoglu[10]等将EP(40 mg/kg)应用于烧伤大鼠,结果EP可减轻烧伤后的肠道氧化应激损伤和抑制细菌移位。Yang[11]等也发现作为活性氧清除剂,丙酮酸乙酯可以抑制由休克引起的肠系膜淋巴结细菌移位,抑制肝、肠黏膜的脂质过氧化,改善肠黏膜的过高通透性,阻止肠源性内毒素血症的发生。
2.2 丙酮酸乙酯的抗炎性介质作用 随着全身炎症反应的加重,机体免***系统释放大量炎性介质,引发炎症介质级联反应,即“瀑布样”炎症反应。促炎细胞因子过度释放及其与抗炎细胞因子比例的失衡,使机体损伤不断加深。由巨噬细胞、中性粒细胞释放早期炎症介质TNF-α、IL-lB、IL-6等,进而诱导iNOS mRNA的表达,使细胞释放NO增多,NO又可使炎症介质的生物活性增强。更多的实验也表明丙酮酸乙酯可以减少早期炎症介质的表达,减轻炎症反应和缺血-再灌注等引起的组织器官损伤。陈敏英[12]等研究表明丙酮酸乙酯干预可使脓毒症小鼠IL-6/IL-10比值趋于正常,降低体内促炎、抗炎因子失衡状态,逆转脓毒症的失控炎症反应。Ulloa[13]等采用大鼠在注射致死量LPS前先给予丙酮酸乙酯预防的方法,发现能显著降低循环中TNF浓度,提高大鼠生存率。
在炎症的持续发展中,随着时间的延续,早期炎症介质TNF-α和IL-l水平往往已经恢复正常,但患者的病情持续加重直到死亡。因此提示存在某些晚期炎症介质维持并延长着病理过程 。高迁移率族蛋白B-l(HMGB1)是最近研究新发现的一种重要的晚期炎症介质,其分泌高峰较TNF-α、IL-lB等炎症介质晚,作为晚期炎症介质参与脓毒症,内毒素血症等病理生理过程。炎症状态下,HMGB1可由巨噬细胞或单核细胞主动分泌,亦可由坏死组织细胞被动释放[14,15]。HMGB1不仅在炎症物质刺激下由固有免***细胞分泌,其本身也能够诱导单核/巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞等合成并分泌炎症介质,这些介质又能够加强HMGB1的分泌效应,形成一个复杂的细胞因子分泌调节网络。其在炎症反应的细胞因子网络中具有核心作用。
在动物模型中发现,丙酮酸乙酯是一种具有剂量依赖性和时间依赖性的抗炎制剂,不同剂量和不同时间的给予会产生不同的效果[16]。对由LPS刺激的巨噬细胞释放HMGBl有抑制作用,可以明显降低脓毒症大鼠血浆中HMGB1水平,改善脓毒症大鼠生存率[13]。栾正刚[17]等及杨智勇[18]等的研究均发现HMGBl作为晚期炎症因子参与了重症急性胰腺炎大鼠的全身炎症反应。延迟的EP***仍能降低重症急性胰腺炎大鼠血清HMGB1水平,降低胰腺及胰外脏器的损伤,延长动物生存时间。
严重持续的全身炎症反应可引起组织损伤、休克,多器官功能衰竭,在全身炎症反应的早期阶段,临床***的窗口期比较窄,针对早期炎症介质的***尚难取得明显的效果。而HMGBl作为晚期炎症介质,其释放较早期炎症介质TNF-α、IL-lB延迟,故为临床***提供了更宽的窗口期。
2.3 丙酮酸乙酯抑制炎症信号转导通路NF-κB是一种重要的核转录因子,是诱导许多基因表达的重要调节因子,广泛存在于真核细胞的胞浆及胞质中,是调节免***反应、肿瘤、应激反应、凋亡和炎症的中心环节,与p38MAP激酶共同组成炎症因子释放的关键信号通路,广泛参与炎症介质和细胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6)、黏附分子(ICAM-l、VCAM-1)趋化因子和一些炎性相关酶等基因的调控
[19]炎症介质和超氧阴离子(O2-) H2O2等均可激活NF-κB信号传导,使其诱导炎性细胞因子表达,NF-κB的过度刺激及长时间激活与炎症的发生、发展有密切关系。研究发现丙酮酸乙酯可以抑制NF ***的活性及其信号传递,通过与活化的巨噬细胞相互作用抑制p38 MAPK通路,并最终抑制了包括TNF、HMGB1 等在内的一部分炎症介质的释放[20]。另有研究认为由于氧化应激能够激活NF-κB依赖的基因转录,丙酮酸乙酯可能是通过降低细胞内谷胱甘肽(GSH)的水平,清除ROS,进而抑制NF-κB的活性,产生抗炎效应[21]。郭家龙[22]等通过对大鼠缺血再灌注损伤心肌的观察,认为丙酮酸乙酯可能是通过减少氧自由基而抑制NF-κB过度表达。总之,目前对丙酮酸乙酯可以通过抑制NF-κB过度表达而降低炎症损伤是肯定的,但具体作用机制说法不一,有待进一步研究。
3 展望
丙酮酸乙酯在脓毒症、内毒素血症、休克、器官缺血-再灌注损伤、多器官功能不全、急性胰腺炎等急性危重疾病中均有大量动物实验证明其具有抗氧化、抗炎症介质、保护脏器功能的作用,但目前对其***作用的研究尚处于动物实验和体外实验阶段,其抗炎作用机制、药理作用尚待进一步阐明,其量-效关系及安全性仍需进一步的研究验证。丙酮酸乙酯已被美国FAD列为对人体安全的物质,愈来愈多的动物实验对其疗效的肯定,这些都为进行临床研究与***提供了一条充满希望的途径。
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