学文网铁是机体必需的微量元素，成人含铁量约4克，其中70%以血红蛋白和肌红蛋白的形式储存。铁参与氧的运输，是众多酶的辅助因子，在ATP、DNA和单胺类神经递质的合成中发挥重要的作用。铁的摄取、吸收、储存和利用等环节正常协调运转才能维持机体的铁稳态，铁含量过少会引起缺铁性贫血，铁的过多沉积又会引起血色素沉着病和中枢神经系统疾病：如阿尔茨海默病等。多项研究表明急性脑缺血后机体铁稳态失衡，过多的铁介导了一系列病理生理的变化。本文对目前所了解的铁的生物学作用、脑铁稳态的维持及铁在中枢神经系统疾病中的作用进行综述。
一、铁在中枢神经系统中的分布和功能
1铁的吸收
铁吸收的主要部位在十二指肠，食物中的Fe3+被小肠黏膜上皮细胞刷状缘上的Fe3+还原酶还原成Fe2+，经刷状缘上的二价金属离子转运蛋白1（DMT1）转运至小肠黏膜上皮细胞。另外的铁来源于血红素中含铁的原卟啉环，含铁血红素可被小肠细胞上的血红素载体蛋白1捕获，再通过内吞的方式进入细胞内。该内吞囊泡在内质网与血红素氧化酶作用释放出Fe2+，经DMT1直接被小肠黏膜上皮细胞摄取。小肠吸收的铁被运送至细胞基底膜，Fe2+在细胞基底膜通过膜铁转运蛋白（FPN1）的作用转运出细胞并被膜铁转运辅助蛋白氧化成Fe3+，铁在体内的很多功能都是由Fe2+和Fe3+的相互转化完成的。转出细胞的Fe3+ 主要与转铁蛋白（Tf）结合形成铁-转铁蛋白复合体进入血液循环，也可与***铁蛋白等结合形成非转铁蛋白结合铁进入外周血液循环。
2 脑组织铁的摄取
铁只有通过血脑屏障（BBB）才能被脑组织细胞摄取和利用。目前对于铁是如何通过BBB的机制并不清楚，Skarlatos等[1]在大鼠右颈总动脉用125I-rTf（鼠转铁蛋白）灌流，证实125I-rTf可进入形成BBB的内皮细胞；Descamps等观察到Tf-Fe 能跨过培养的牛脑毛细血管内皮细胞，apo-Tf则不能进入。这些实验说明Tf 通过与脑外细胞相似的机制转运铁通过BBB。血浆中的Fe-Tf复合物被转运至血脑屏障时，与血脑屏障内皮细胞上的TfR结合，进入内皮细胞形成内吞小体。在质子泵（H+）的作用下，所形成内吞小体的pH 值下降到5.5～6.5，Fe与Tf 的结合力减弱，释放出来后被还原为Fe2+，由DMT1介导穿越内吞小体膜进入脑毛细血管内皮细胞内。在pH7.4的环境下，Tf经囊泡向外排出于细胞表面，重新释放到血液循环系统中，而进入脑毛细血管内皮细胞胞质内的铁可能是以Fe2+形式跨越脑毛细血管，然后穿过BBB进入脑组织，这一机制尚需证实。
3 脑组织铁的分布
铁广泛存在于脑组织中，但分布并不均匀。黑质、红核、苍白球等有较高浓度的铁，铁在基底神经节的浓度最高。铁在神经元、小胶质细胞、少突胶质细胞和星形胶质细胞中广泛存在，其中少突胶质细胞含铁量最多。在脑细胞内的铁主要以结合铁的形式存在，包括：Tf-Fe和非Tf结合铁，仅含有大约1x10- 17mol/L的游离铁，结合铁并无活性。如果结合铁转变为游离铁，或变成低分子量铁复合物，则具备有活性。
二、脑铁代谢蛋白与铁稳态的维持
在脑外，细胞与组织的铁平衡主要取决转铁蛋白受体（TfR）和铁蛋白（Fn）。它们受铁的调控影响，细胞内铁浓度变化时，机体可通过细胞内的铁调节蛋白（IRP）和TfR 及铁蛋白mRNA上的铁反应元件（IRE）结合的变化来调控这二种蛋白的表达，使细胞内铁保持在正常水平[2]。脑内也存在TfR 和Fn，它们在脑内同样受控于IRP/IRE的调节。此外，脑内可能存在其它铁代谢蛋白，包括***铁蛋白受体（LfR）、DMT1，这些蛋白在维持脑铁平衡的过程中具有重要作用。新近发现的铁调素和FPN1，在脑铁代谢中也具有重要的生理作用。
转铁蛋白包含2个同源二聚体（N和C突起物），每个突起物覆盖一个单独的金属结合部位。Tf的主要功能是结合与运送铁，并通过TfR介导的内吞作用，把结合的铁转运到细胞表面具有TfR的细胞内。TfR是二硫键连接的95kDa亚单位的同型二聚体，受体的每个亚单位都能结合一分子Tf。DMT1可位于小肠绒毛顶端，介导小肠内的铁以二价的形式进入上皮细胞内；也可位于内吞小体膜上，负责将Tf释放的铁转移出内吞小体；其在脑内主要分布在神经元上。铁调素主要在肝脏合成，具有单一的发夹结构，在它的两臂间连有由8个半胱氨酸残基组成的4个二硫键，形成梯样结构。铁调素主要作用于肠上皮细胞、巨噬细胞和肝细胞膜上FPN1， 铁调素与FPN1 的结合使细胞膜上FPN1内吞和降解， 从而抑制铁从这些细胞中输出。FPN1是一种跨膜的铁输出蛋白，是细胞膜上已知的唯一的铁输出蛋白。FPN1控制铁释放到血浆的量，是铁调素的“阀门”。机体在生理状态下缺少铁的有效排除途径，只能通过调节铁的吸收和铁的释放来维持铁稳态。
三、脑铁代谢与急性脑缺血损伤
脑血管疾病是目前严重危害人类健康的主要疾病之一，其中60%～80%为缺血性脑血管疾病。提高缺血性脑血管疾病疗效的关键是减轻脑缺血再灌注损伤，急性脑缺血再灌注损伤具有复杂的病理生理过程， 包括缺血后能量代谢障碍、兴奋性氨基酸（EAA）毒性作用、凋亡基因激活、自由基损伤和炎性因子损害等。
铁在组织缺血再灌注损伤中的变化及作用已成为当前研究的热点。Ishimaru 等研究证实，脑缺血后大部分皮质和皮质下区域的总铁含量升高。大鼠大脑在缺血5min后再灌注，4天后海马CA1区出现很多转铁蛋白阳性神经元和异常增多的铁蛋白阳性的胶质细胞，7天后纹状体上开始出现铁蛋白阳性的巨噬细胞，这说明转铁蛋白和铁蛋白阳性巨噬细胞的动员与缺血后神经元变性有关。Chi等用大鼠大脑中动脉阻塞（MCAO）再灌注模型60min后，Northern印迹发现缺血皮层区铁蛋白mRNA出现迟发长时间的合成；再灌注12 h后出现显著升高，持续2周时间，高峰期定量分析显示铁蛋白的两条链：H链与L链，分别升高2.5倍和6倍。有研究认为脑缺血后葡萄糖无氧代谢产生大量***酸，低pH值环境有利于铁的动员，加强铁的催化氧化作用从而加重脑组织的损伤。在脑缺血再灌注的自由基产生和介导损伤的机制研究中，通过去除铁***急性脑梗死引起了广泛的关注。沙土鼠低铁饮食8周，结扎一侧颈总动脉再灌注后发现，低铁饮食沙土鼠神经功能缺损和脑水肿的程度都比正常饮食沙土鼠明显低；而高铁饮食的大鼠，大脑中动脉梗塞后的梗死体积比正常饮食的大鼠平均高66%，同时血夜中的谷氨酸、IL-6、TNF的浓度也显著升高。但Millerot等[3]报道，大鼠腹腔注射右旋糖苷铁引起机体铁超载后，结扎皮质血管引起大脑持续性局部缺血，铁超载组与对照组脑梗塞体积并无差别；大鼠静脉注射铁，升高了血清游离铁含量，也未能扩大梗塞体积。显然，机体铁储量增加对脑缺血损伤的影响仍存在很大分歧。在动物研究中使用铁螯合剂***脑梗死，可促进神经功能的恢复。Palmer等将7天的大鼠右侧颈总动脉钳夹2.25h后复氧，5min后皮下给予去铁敏，42h后测量其脑水肿程度，30天后测量脑萎缩程度，结果发现去铁敏明显减轻右侧大脑半球的损伤，与血清相比大脑去铁敏浓度高出了70%，说明去铁敏可在脑组织中发挥螯合铁的作用。
四、脑铁代谢与神经变性性疾病
LaVaute 等[4] 发现敲除小鼠IRP2 基因可引起脑铁代谢调节紊乱和神经变性性疾病。Curtis等报道了一种以前未知的显性遗传性迟发性基底神经节疾病， 即神经铁蛋白病。患者脑铁和铁蛋白异常积聚及血清铁蛋白浓度明显降低，遗传学分析揭示这种病人铁蛋白轻链基因发生突变，影响铁蛋白的功能和稳定性，导致铁从铁蛋白不适当的持续释放。某些非遗传因素也可以导致脑铁代谢蛋白表达失控进而导致脑铁代谢紊乱。
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性发展的神经退行性疾病，其发病机制不清，特征性病理变化是皮层脑萎缩、老年斑沉积、神经元纤维缠结和神经元大量减少等。有研究表明AD早期的轻度认知功能损害与脑内铁增高引起的自由基损伤和氧化应激有关，在患者的大脑皮层和小脑等部位都发现有铁沉积。Zhu等[5]使用MRI的磁敏感成像技术发现，AD 患者的壳核、尾状核、海马和齿状核存在铁沉积，并且铁沉积程度与反应患者的认知功能损害程度的MMSE评分呈负相关。AD患者脑内铁含量增高可能与某些脑铁代谢相关蛋白异常有关，某些AD患者的脑组织中IRP/ IRE 复合物稳定性较高，这将导致TfR 表达增强同时Fn生成减少，因此AD患者脑细胞可摄取更多的铁而无法贮存铁，导致AD患者脑细胞铁异常沉积。研究发现，DMT1在APP/PS1双基因阿尔茨海默病模型小鼠大脑皮层与海马老年斑内大量表达，其分布与β-淀粉样蛋白具有一致性，这提示DMT1参与AD脑内β-淀粉样蛋白沉积和老年斑的形成；降低DMT1的表达能显著减少APP/PS1转基因小鼠大脑老年斑及β-淀粉样蛋白的沉积。FPN1是一个跨膜的铁输出蛋白，它的错位分布将导致铁稳态的失衡，致使神经元铁不能正常输出，引起铁超载，诱发氧化应激反应，造成神经损伤。可见，AD患者脑内与铁代谢相关蛋白异常导致了铁的沉积，铁的沉积又可诱发自由基的产生、β-淀粉样蛋白的生成及神经元纤维缠结等。
众多证据显示，脑内铁沉积与中枢神经系统疾病的发生和发展有密切关系，对于脑铁代谢基础性研究的深入开展具有重要意义。虽然涉及脑铁代谢的蛋白与基因等并没有完全研究清楚，随着脑铁代谢研究的深入，我们将更清楚铁代谢在神经系统疾病中的作用，为疾病防治奠定坚实的基础。
参考文献
[1].Skarlatos S， Yoshikawa T， Pardridge WM. Transport of [125I]transferrin through the rat blood-brain barrier. Brain Res[J]. 1995；683（2）：164-171.
[2].Qian ZM， Wang Q. Expression of iron transport proteins and excessive iron accumulation in the brain in neurodegenerative disorders. Brain Res Brain Res Rev[J]. 1998；27（3）：257-267.
[3].Millerot E， Prigent-Tessier AS， Bertrand NM， et al. Serum ferritin in stroke： a marker of increased body iron stores or stroke severity？ J Cereb Blood Flow Metab[J]. 2005；25（10）：1386-1393.
[4].LaVaute T， Smith S， Cooperman S， et al. Targeted deletion of the gene encoding iron regulatory protein-2 causes misregulation of iron metabolism and neurodegenerative disease in mice. Nat Genet[J]. 2001；27（2）：209-214.
[5].Zhu WZ， Zhong WD， Wang W， et al. Quantitative MR phase-corrected imaging to investigate increased brain iron deposition of patients with Alzheimer disease. Radiology[J]. 2009；253（2）：497-504.
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