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湖南大学湘雅医学院人类生殖工程研究中心主任卢光秀说:“近年来有生育障碍的人呈增长趋势,去年我们中心的门诊量就高达1.5万人次。” 研究资料显示,在最近50年间,全世界男性的数量下降了50%,不育或不孕夫妇的比例已达到10%～15%。我国1981年～1996年16年间公开发表的数据也表明,人群数量下降了近30%。笔者2006年完成293例分析与15年前同样条件和方法观察结果比较,缺陷增加了22.4%。难怪美国生物学家科尔伯恩等预言:如果不禁止内分泌干扰物对环境造成的污染,不育症可能会越来越多,到本世纪中叶,男性有可能基本丧失生育能力,使人类在一代人的时间里灭绝。
预言听起来令人难以置信。中国预防医学科学院营养与食品卫生研究所污染物化学研究室主任吴永宁研究员却认为,虽然有些危言耸听,但绝不是空穴来风。因为这些污染物就在我们身边,其中包括曾引起世界广泛关注的二恶英,最近成为消费者议论焦点的配制酱油中含氯丙醇,还包括“666”、“DDT”、“1605”等有机氯农药。
1 环境激素对质量的影响
环境激素是美国环境记者戴安•达玛诺斯1996年提出的,她认为“环境激素”并不直接作为有害物质对人体及其他生物体带来任何异常影响,而以人类似激素的方式使生物体原有的内分泌失衡。所以说环境激素是指由于人类活动而释放到环境中的化学物质,它在动物和人体内发挥着类似女性激素的作用,干扰体内激素,使生殖能力失常。
近年来男性不育症有增加的趋势,除精神及生理等病因外,环境因素是个重要因素。有学者统计确诊为男性不育者共9165例(19.8%);体力劳动者5499例(60%),其中,司机为880(16%),木工605例(11%),建筑工人和电工(均为高空作业者)为479例(8.7%)。其它职业共1851例(20.2%)。不育的年轻夫妇占育龄夫妇的10%。其中男性已占四成以上,女性占五成以上。与过去相比,男性比例上升,女性比例下降,这种趋势还在发展。为此,不孕或不育症中绝不能单纯检查女方,也应该检查男方。
已知环境因素中,二恶英、农药DDT等70多种有害物质,和大量的化学物质都可或为有害物质的污染源。为此,临床上不得不将正常的参考值下降。数量从亿6000万至目前为2000万/ml的参考值。
2 化肥、农药与环境激素
农药是指防治农作物害虫、病菌、鼠类、杂草的化学制剂,也包括植物生长激素和农药增效剂等。按化学成分可分为:有机磷农药(对硫磷、敌百虫等)、有机氯农药(DDT 666等)、有机汞农药(氯化乙基汞、醋酸苯汞)、氨基甲酸酯类农药、脒类杀虫剂(杀虫脒)等等。
有机氯农药(666、DDT)其性能稳定,不易分解,可长期残存在土壤及人畜体内,我国已禁止使用。DDT、666可致大鼠妊后死胎增多,存活力降低。公鸡皮下注射300mg/d 的DDT,致发育受损,畸形。丙体666,特别是林丹的生殖毒性更为明显,对雌性大鼠生殖系统激素调节起到影响,可使LH和泌***素降低,而FSH浓度升高。开蓬也是有机氯杀虫剂,染毒大鼠、小鼠和兔均见生成减少,萎缩和不育。666对受精穿卵及胚胎发育均产生不利影响。学者调查:133名生产有机氯职工,仅有8例正常,其余均是少症与无症。
有机汞农药,主要杀灭植物真菌。李光超(1990)行小鼠染毒试验证明,数目减少和畸型率增加,呈现不同程度的病理改变。水俣病(mimata diseaoe):20世纪50~60年代,日本当地居民食入甲基汞含量高的鱼后,有1004人受染。400名中其中23名婴儿明显外观畸形。甲基汞可抑制精母细胞形成,引起男性不育。
90%的环境内分泌干扰物是经膳食渠道进入人体的。吴永宁说,环境中的内分泌干扰物不易降解,并可通过生物链的层层富集使浓度激增。从水体到鱼,其浓度可增加5000～10000倍,甚至数百万倍。因此,鱼、肉、蛋、奶中的内分泌干扰物含量最高,是主要的污染食品。作为食物链末端的人吃了这些食物,体内的富集程度就更可观了。令人不安的是,这些污染物在人体内存留时间较长,约5～12年。
氨基甲酸酯类农药:低毒、广泛用于杀灭害虫。大鼠可引起雄鼠生成减少、活力降低;雌鼠动情周期延长,受孕率下降。我国山东调查,作业场所10名0.5~4年DBCP接触工人,3次检查,发现9名数目减少,甚至无症,并有进行性加剧趋势。停止接触一年后,大部分人数有所改善。
人们首先在动物身上看到了环境内分泌干扰物造成的危害。为了防止海螺在船底大量附着,人们采用烷基锡(内含内分泌干扰物)涂料喷涂船体外部,结果不久就发现沿海附近已很难再找到雄性海螺;加拿大科学家也观察到许多雄性白鳍豚不仅有精巢,而且还长出了卵巢;北美大湖地区曾受到含氯有机化学品污染,20世纪60年代一些食鱼的野生岛类便出现弹壳变软、胚胎死亡等生殖、发育问题,导致种群退化,濒临灭绝。这些迹象都向人类发出了早期警报。当然,环境内分泌干扰物除了造成严重的生殖与发育障碍外,还具有干扰整个机体的内分泌调节、损伤免***系统、导致癌症等破坏作用。
法国和阿根廷的研究人员在阿根廷一个农业生产区对225名男性进行调查。这225名男子曾在1995年至1998年间接受不育症***。研究人员对这些男子的生活习惯、病历、职业和暴露在杀虫剂之下的时间进行研究。研究人员也对接受调查的男子进行一系列的物理和生物研究。虽然其他因素也可能导致不育,但暴露在杀虫剂、杀菌剂和除草剂之下,可能对男性的生殖能力构成限制。另外,科学家也发现,长期暴露在杀虫剂之下的男性,他们的生殖系统中的两种女性激素水平较其他没有接触到杀虫剂的男性为高。法国卫生与医学研究学院的专家表示,杀虫剂对和其他性腺产生毒性比较。指出,是其中一种最容易受到环境、物理和化学物质伤害的人体器官。就连男性长期生活在噪声为70~80分贝的环境中,趋于减弱;生活在90分贝以上的高噪声环境中,发生紊乱,更高的噪声则可导致精不液化而无法。
3.1 棉子油
1957年刘宝善提出棉子油可致男性不育。60年代我国进行了大量抗生育研究,后因副作用大而停止使用。服用棉子油,活检证实,严重的生精障碍。生精细胞层次紊乱、变性剥落;间质细胞减少或变形,小血管透明变性。这是我国独有的食入性不育症典型代表,虽然经过宣传食入棉籽油的习惯已经有很大的改观,但现在临床上还是屡见不鲜。
3.2 日常用品的有害因素
直链烷基苯磺酸纳(LAS)为我国合成洗涤剂的主要成份。已证实合成洗涤剂和洗洁净可引起小鼠细胞染色体畸变率增高,畸形率明显升高。英国学者认为,化学毒物可能导致慢性生精细胞损伤,急性对本身损伤,最常见尾部粗细不均,卷曲、膜损伤和缺乏活力。汉堡大学学者们认为,环境中化学有害物质,不仅通过食物链和工作环境,家庭用品中也都不能忽视。温室种植或花房操作者,化学灭虫或助长防病剂,都可以受到污染。有9名家庭养花使用化学杀虫剂的妇女中,血检1/4的人体内有害物质超出了正常值。当家中清扫干净或搬入未曾被污染的住所后,有五位妇女怀孕顺产,另一例流产。
3 日常生活对生殖的影响
3.1 “电子雾”对生殖的危害
各种电子设备,如空调机、电子计算机、电冰箱、彩色电视机、激光照排及电热毯等,都产生不同波长和频率的电磁波――“电子雾”。电子雾引起人体生理功能紊乱,导致头痛、失眠、健忘、流产、胎儿发育不良等。据华盛顿技术评定处报告,家用电器和各种电线所发出的电磁波,对人体细胞有害。笔者确实观察到,对“电子雾”敏感的人,可导致内生精细胞严重异常,当切断电子雾的影响,三个月就可看到生精细胞发生明显的变化和的产生。脱离影响后二年,妻子生育。
1982年西班牙神经生理学家用一定强度的磁场照射放在暖箱里培育的鸡蛋,这些鸡胚,在离相当于终端显示器侧面30厘米处的磁场强度,80%的鸡卵停止了发育。
1984年,美国生物学家曾对使用电热毯而流产的1700名孕妇进行调查,发现其中75%的人流产发生在冬季的三个月,人们使用电热毯最频繁。
有人对14735名办公室工作人员调查,每周使用录像机、显示器等超过20小时者,出现上述不适者,比其它不使用的健康者增加两倍多,而孕妇出现不良反应的则高达90%以上。
美国专家观察了27名在荧光屏前工作的孕妇,有14人发生流产,1人发生早产,3人生出畸形儿,其危害人数达66%以上。
3.2 高温对生精的影响
阴囊是温度调节器官,最佳温度是35.5℃~36℃比体温低1℃~1.5℃,是发生的条件。如果阴囊和温度的增加,均可引起发生障碍或生精功能低下,以及生精阻滞。澳大利亚学者研究蒸汽浴在一周内非常活跃,但一周后数目即下降,而且5周内数量仍然很低。已经证明不仅蒸汽浴的高温,就是热水浴浸泡时间较长,也使量减少。43℃水浴浸泡,每天1次,每次30分,连续2次,每隔2周重复1遍,共5轮。每周检查1次,结果从加热起,密度逐渐下降,不活动增加,直至第7周下降到20×106/ml,以后一直维持在更低水平,加热停止后第15周(约三个月)才恢复。
脊髓受伤、下肢***病人而不能生育的原因是由于病人长期坐在轮椅上,阴囊温度要高于常人很多,生精功能受到破坏。阴囊温度在坐着时两腿敞开要比两腿并拢时低1.6℃,如果能站起来则又可降低0.5℃。如果穿宽松的内衣裤可降低0.5℃,如果把阴囊暴露出来可降低1.6℃。
3.3 吸烟导致质量下降
活动力是受孕的重要条件。吸烟可以导致活动力下降,中出现尼古丁,造成不育症。有些不育者男性对烟草中的毒素非常敏感,尤其是生精细胞更易受到毒害,使生长迟缓、数量不足和活动度降低。资料表明尼古丁可降低性激素(睾酮)分泌和杀伤的作用,凡每天吸烟30支者,存活率仅为49%(死亡率51%)。如果非吸烟者与吸烟者受孕机会相等,那么,吸烟者配偶受孕的可能性则减少一半。
美国查尔斯顿南卡罗来纳医科大学学者,将13名有生育能力和不吸烟男子的中的装入试管,然后分别加入轻、中、重度的尼古丁,观察后发现,泳动穿卵能力与每日吸烟量有关,每日吸烟少于20支者,40%不能穿卵受孕;一支接一支吸烟者,50%不能穿卵受孕。
有生育力的男性,中正常必须保持在绝对优势地位,缺陷(畸形)增加常常是不育症的重要原因。学者观察120例吸烟1年以上和50例不吸烟者,发现中异常的比率与每天吸烟量有关:每天吸31支以上者,产生形态异常的危险率几乎成倍增加;吸烟史10年以上与吸烟史较短者相比,质量显著不同,畸形率显著增高。
英国著名医学杂志介绍:吸烟者的数量较不吸烟者减少10%左右。每天吸烟量越多,吸烟史越长,畸形发生率越高,数目减少,活动力也降低,丈夫吸烟还可以使胎儿死亡率升高。Evans对43例吸烟者和43例不吸烟者的形态观察,不吸烟者正常为57.7±1.8%;吸烟者为52.9±1.47%。在头、体、尾三种畸形中,以双头畸形多见。学者指出,每日吸1~10支及11~20支的吸烟者之间有 5%差别,每日吸21~30支,畸形率即显著增高,但与每日吸31支以上者差别不大。重度吸烟、吸烟史长者其畸形率显著增高。在吸烟者的中可检出尼古丁效应,提示已经受到尼古丁的威胁,出现的愈多说明中毒越严重。
性激素是维持男性的重要物质,吸烟可以导致性激素水平的下降。AIEX(1991)提出男性非吸烟者的总睾酮和游离睾酮均较吸烟者为高。有生育力吸烟者较非吸烟者的密度、活力和形态学均低,无生育力的吸烟者的数量少。尼古丁影响生精细胞,抑制性激素分泌和杀伤,从而导致畸形和数目减少。吸烟>20支/天对密度(总数)、活力(活动百分率和前向运动级别)均有明显影响,对异常无明显影响。吸烟可影响生精细胞发育,每天吸烟30支,活率为49%(死亡51%);吸烟比非吸烟者受孕率下降 1/2;
吸烟对母婴影响。丈夫吸烟可对胎儿产生影响。学者分析5000多名孕妇,其丈夫每天吸烟10支以上时,胎儿产前死亡率增加15%。吸烟越多,死亡率越高。华盛顿国家科学院的德夫•李•戴维斯在吸烟者的中发现一种可铁宁的化学物质,它是尼古丁经过人体组织分解后的产物。有60%的畸形婴儿,都与这种物质有关。1996年匈牙利学者发现,孕母吸烟可引起许多新生儿先天性肢端缺损,他们观察了599例正常婴儿母亲的孕期吸烟率与537例先天性肢端缺损婴儿母亲吸烟率相比,发现后者较前者高60%。有学者对279名妇女研究了吸烟与宫外孕的关系,发现:吸烟组发生宫外孕的为40.1%,而对照组为29.7%。结论:随着青年妇女吸烟人数的上升,吸烟与宫外孕之间的关系成为一个公共卫生问题。美国专家曾对5000例吸烟孕妇进行了回顾性分析。发现在妊娠早期即戒烟的孕母,其早产率和低体重出生儿,比持续吸烟者分别低26%和18%。妇女吸烟再加使用***药与非吸烟相比,冠心病高10倍。
3.4 酗酒对生殖健康的影响Alex(1991)在丹麦召开的国际环境与健康会议上报道,急性酒精中毒:饮酒是每千克体重1.5克时,在饮酒后10~16小时,血浆睾酮水平下降25%左右。慢性酒精中毒:血浆睾酮水平也同样下降,但很少低于正常范围,睾酮水平的下降与饮酒的多少、持续时间以及肝损伤有关。即使偶尔饮用一次烈性酒,也会使睾酮水平下降,24小时方可恢复。
世界卫生组织(1987)将饮酒与未饮酒的不育夫妻作比较:饮酒者缺乏为9.6%,异常51.6%;非饮酒者为7.2%及46.4%。锌离子和维生素A缺乏可见于酗酒和肝硬化患者,也是性腺功能低减的部分原因。这些患者行活检可见生精上皮,特别是成熟型生精细胞(细胞)减少。酒精的毒性可使睾酮水平降低,从而导致发生低下。肾功能不全而行血透析患者的发生障碍。在初级精母细胞阶段就不再发育(休止期延长),其中锌离子缺乏可能起一定作用,因给补锌后血睾酮水平由2.8±0.3 ng/ml升至5.2±0.5ng/ml,计数由30±3×106/ml升至63±5×106/ml,而同服安慰剂的10例患者无任何改变。另给7例患者以锌离子***可使血清睾酮水平由对照组的3.9±1.3ng/ml升高到6.4±1.4ng/ml。可见锌对睾酮的作用。
4 微波辐射对生精细胞的影响
微波是一种波长较短的电子波,是指1m的电滋波,通常分为米波、厘米波和毫米波(300~300000MHz兆赫)的统称。因量子能量较小,对人体的损害较X及r射线要小得多。微波的生物学效应有热效应和非热效应。对人类观察研究较少,大多是动物实验。雄鼠暴露2450MHz微波辐射30分,组织比吸收率(SAR)为44w/g,辐射10周处死数量明显下降,只有对照组的50%,畸形率为对照组的6倍。脉冲式微波研究表明高热致各阶段生精细胞均明显下降,尤以初级精母细胞影响最大;热低对生成无影响。作者认为影响生成的原因是致热作用,非致热微波也可能有轻微影响。对18例正常男子的阴囊连续12天内处于43℃,每天30分钟,5~7周后计数下降,在停止热处理后的23和65天后,活检发现可逆性的生精障碍在初级精母细胞阶段。
微波对组织的作用及所引起损害的范围、严重程度均随照射剂量、时间有密切关系。照射后数量逐渐下降,于照射后第4周左右,降至最低水平,维持约24~42天后又逐渐恢复,到照射后2个半月左右,基本恢复正常水平。
笔者最近完成交变磁场对小鼠生殖的影响的研究,发现在1000~2000HZ,每天照射2小时,1周后观察小鼠均无。
5 放射线对生精细胞的影响
对辐射最敏感,生殖细胞对射线亦非常敏感,即使低剂量也会导致数量下降和暂时性无。所以检查有无和生精细胞,可以作放射病的诊断依据。
肿瘤放射***后,生精细胞常可受到严重损害。单照量600~800拉得时,曾引起永久性无症。5年可能恢复。都与接受剂量多少有关。此外,大气核试验也是一个因素。因为正在***的生精细胞及支持细胞都对放射线十分敏感。因此,在出生前或婴儿期,对年幼生精细胞或支持细胞造成的损害,会导致成年期产生数量减少。
6 化学***
烷类化合物如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、环磷酰胺对精原细胞有抗有丝***作用和类放射效应。抗肿瘤药物如长春新碱、长春花碱能阻断中期细胞***。可出现无症,而无症的出现时间取决于剂量、疗程、次数与药物种类,也取决于***前的生育情况。药物***在20%~40%何杰金病患者常始发先弱精症。50%的生殖细胞瘤患者有始发的计数减低。90%可持续2~12年无或少症。某些抗生素呋喃口旦啶、庆大霉素可诱发生精停滞在精母细胞水平。生成的恢复难以预测,可能出现完成***后的30个月。
7 某些金属元素对生殖功能的影响
人体锌的总量约为1.5g左右,主要集中、附睾和前列腺,中锌浓度为15~30mg/dl,而血浆中锌的浓度约为75~115ug/dl。正由于锌在男性生殖器管中如此高的浓度,说明锌在生殖中的重要。锌缺乏可导致男性不育。呈现数量少,质量差。锌与代谢、膜稳定性及活动力有关。锌不足或缺乏可引起性腺发育不良,间接影响脑垂体促性腺激素的释放。另外,锌参与很多酶的组成,是一系列重要酶的辅助因子。富锌的前列腺液对也具有保护作用。
镉、铅、铜等金属元素,都能对生殖有影响。
8 某些微生物感染对生殖健康的影响
感染在不育症中很重要,其中有病毒(腮腺炎)、细菌(淋菌、加德纳氏菌)、支原体、衣原体,甚至某些毒素,都会导致少精症、弱精症,死精症等。细菌性附睾-炎的患者可出现生成低下或生成停滞。支原体感染中可达30%~50%;衣原体感染中可达5%~25%;淋球菌感染中可达1%~5%;腮腺炎病毒感染中可达14%。支原体感染及微量元素锌缺乏等诸多因素均可导致曲细精管被破坏,生精细胞脱落、消失及支持细胞变性脱落等病理改变,最终导致不育。患流行性腮腺炎的男子有15%~25%发生炎,常为单侧(双侧仅10%),在1~6个月内或数年后出现萎缩。梅毒可累及和附睾,导致弥散性间质感染。未治愈的淋病和麻风也可引起炎。
9 精索静脉曲张与生精障碍
精索静脉曲张可导致血循环障碍、血流动力学改变,细胞的微环境改变,从而妨碍曲细精管正常的物质交换,促使生精上皮变性或脱落,精母细胞与细胞排列紊乱。严重时精原细胞丧失,仅残留支持细胞,并可见多核白细胞。间质细胞变性,血中睾酮水平降低。有学者报道本症患者易受支原体感染。
10 隐睾与鞘膜积液引起和生精障碍
在187例隐睾患者中,80%出现生精停滞。输精管结扎后不引起生精障碍,但却有支持细胞与细胞数量减少。
在120例阴囊鞘膜积液患者中,18%出现部分生精停滞。20例扭转,均为少精症,有13例出现生精障碍。
目前,在世界范围内还没有找到解决男性生殖能力下降的有效办法。为此,科学家呼吁加强环境保护,少用化肥农药,严格禁止把塑料垃圾混入要进行焚烧处理的其它垃圾中,机动车要用无铅环保汽油,食品不要使用塑料袋包装,特别要避免高温食品沾上受热融化的塑料袋,衣物尽量少使用化学干洗等等,以尽量减少环境污染对人类的危害。
综上所述,是一个既脆弱又敏感的靶器官,任何影响都可以导致生精障碍,而生精障碍的靶区为间质,靶细胞为间质细胞和支持细胞,靶点为细胞内线粒体,在一系列的疾病和障碍都离不开这个靶器官,为此,保护的生殖功能和就是保护人类自己。目前评估功能的有效方法就是形态学和生精细胞学,染色油镜观察可以根据脱落细胞的有无、形态和比例判断的生殖功能和,是一种无创伤的评估方法。
[收稿日期:2009-11-18]
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